Wedelolactone通过抑制Nrf2/Keap1信号通路诱导细胞焦亡抑制视网膜母细胞瘤

为解决视网膜母细胞瘤治疗中化疗耐药和视力丧失等问题，研究人员开展Wedelolactone（WDL）调控Nrf2/Keap1通路诱导细胞焦亡（pyroptosis）的研究。结果表明，WDL通过上调Keap1、抑制Nrf2激活NLRP3炎症小体，显著抑制肿瘤生长并促进癌细胞死亡。该研究为天然药物靶向治疗提供了新策略，发表于《Medical Oncology》。

　　

视网膜母细胞瘤是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，尽管发达国家生存率超过95%，但发展中国家仍面临诊断延迟和治疗手段有限的严峻挑战。当前化疗、放疗和眼球摘除术存在耐药性、致畸性等缺陷，亟需开发高效低毒的新疗法。天然产物Wedelolactone（WDL）因其多靶点抗癌特性备受关注，但其在视网膜母细胞瘤中的作用机制尚未阐明。

研究团队通过体外细胞实验和裸鼠移植瘤模型，采用CCK-8检测细胞活力、EdU染色分析增殖、流式细胞术测定凋亡，并结合Western blotting检测Keap1/Nrf2及焦亡相关蛋白（cleaved-caspase1、NLRP3、GSDMD）。使用Nrf2激动剂RTA-408和焦亡诱导剂MSU晶体进行功能回复实验，验证信号通路机制。

WDL抑制Nrf2/Keap1信号通路

实验显示WDL剂量依赖性上调Keap1、下调Nrf2表达（图1），且50μM浓度对Y79和Weri-Rb1细胞活力抑制最显著（p<0.01）。

WDL通过Nrf2/Keap1通路抑制肿瘤生长

RTA-408激活Nrf2后，WDL的增殖抑制和促凋亡效应被逆转（图2）。裸鼠实验中，WDL（30mg/kg）使肿瘤体积缩小50%，而RTA-408部分抵消此效果（p<0.01，图3）。

WDL触发焦亡发挥抗癌效应

WDL显著提升cleaved-caspase1、NLRP3和GSDMD水平（图4），MSU诱导的焦亡可恢复RTA-408削弱的抗瘤作用（图5）。机制上，Keap1介导的Nrf2抑制导致ROS积累，激活NLRP3炎症小体引发细胞膜穿孔（LDH释放增加）和炎症因子IL-1β分泌。

该研究首次揭示WDL通过Keap1/Nrf2/NLRP3轴诱导焦亡的抗视网膜母细胞瘤机制，为天然药物临床转化提供理论依据。值得注意的是，WDL还能协同激活凋亡通路（cleaved-caspase3/PARP），显示多途径抗癌优势。未来需进一步解析WDL与Keap1结构域的相互作用，并优化其眼内给药策略以推动临床应用。

（注：所有数据均来自原文，专业术语如核因子E2相关因子2（Nrf2）、Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）等首次出现时已标注英文全称，后续使用缩写；细胞系Y79、Weri-Rb1及试剂RTA-408等名称保留原文格式；统计符号p值用标注显著性水平）