压电催化单电子氧化策略实现烷基卤化物的机械化学脱卤氘代：高效氘标记新方法

这篇研究开创性地提出了一种基于压电材料（BaTiO3）的机械化学脱卤氘代策略，通过单电子氧化途径（不同于传统的还原路径），以D2O为经济氘源，高效实现了sp3杂化烷基卤化物（Cl/Br/I）的氘标记。该方法克服了传统方法对高活性底物（如芳基碘）的依赖，首次将反应拓展至低活性烷基氯（Ered≈-2.8 V），在药物分子后期修饰中展现出优异应用潜力。

　　

1 引言

氘标记技术自1931年发现以来，已成为质谱分析、机制研究和药物开发的核心工具。2017年FDA批准首个氘代药物Austedo?后，对高效氘标记方法的需求激增。现有技术主要局限于sp²杂化芳基卤化物，而sp³杂化烷基卤化物（尤其氯化物）因还原电位极低（如nPrCl的E_red=-2.8 V vs SCE），面临反应惰性挑战。传统金属催化需化学计量还原剂（如Zn）或过量D₂O（20-200当量），且反应时间长达72小时。

2 结果与讨论

研究团队通过系统优化，确立以BaTiO₃为压电催化剂、KO^tBu为碱、2.5当量D₂O为氘源的最佳条件（30 Hz球磨2小时）。该策略突破性地利用D₂O的OD^-作为电子供体，通过单电子氧化路径启动反应。底物范围涵盖：

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  烷基氯：含萘环（2e, 92%产率/99% D-inc.）、杂环（2h, 85%）及未活化长链氯代物（2o, 73%）

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  敏感基团：耐受α-羰基卤化物（2w-2y）、卤素取代物（2j-2n）

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  复杂结构：三级烷基氯（2q, 68%）和药物分子类似物（2am-2ao）

3 机制解析

XRD/SEM显示球磨导致BaTiO₃颗粒形变（粒径从500 nm降至200 nm），极化产生压电势。自由基捕获实验（TEMPO抑制产率至20%）及D₂O₂检测证实：OD^-填充BaTiO₃空穴后，经SET过程生成烷基自由基（I→II），最终与D₂O反应完成氘代。

4 应用验证

放大实验（2.5 mmol规模）保持高效性（2x产率97%），BaTiO₃可循环使用9次（D-inc.稳定但产率递减）。该方法避免了强碱导致的醇/烯烃副反应，为药物ADME性质优化提供绿色方案。

5 结论

该工作首次将压电催化应用于烷基卤化物氘代，开辟了机械化学单电子氧化新范式。其核心优势在于：

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  使用廉价D₂O（2.5当量）兼具氘源与电子供体双重功能

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  突破性实现未活化烷基氯（E_red<-2.5 V）的高效转化

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  为氘代药物开发提供原子经济性解决方案