动态可解释的蛋白质-RNA相互作用预测：基于U型网络与新型结构编码的diPaRIS方法

本文提出深度学习模型diPaRIS（动态可解释蛋白质-RNA相互作用预测系统），通过创新性开发icSHAPE-DS（动态结构编码）方案整合体内RNA结构特征，结合U型残差网络与多头注意力机制，显著提升RNA结合蛋白（RBP）结合位点的预测精度（平均AUC达0.9381）。该模型在44个数据集的跨细胞系测试中均优于现有方法，并能解析结合基序特征与遗传变异对疾病相关通路（如STAT5信号）的影响，为肿瘤（如白血病）的分子机制研究提供新工具。

　　

动态可解释的蛋白质-RNA相互作用预测技术突破

蛋白质-RNA相互作用在转录调控、翻译控制等生物学过程中发挥核心作用，其异常与恶性肿瘤等疾病密切相关。传统实验方法如CLIP-seq虽能精确绘制结合位点，但存在耗时耗力、检测盲区等问题。现有计算方法虽引入RNA结构特征，却难以捕捉核苷酸间的动态关联。diPaRIS模型的诞生为这一领域带来突破性进展。

创新性结构编码方案

研究团队开发的icSHAPE-DS编码方案首次实现RNA动态结构的全面表征。该方案通过7维向量描述相邻核苷酸对，整合最大概率结构、结构形成概率变化（4个维度）和信息熵（1个维度）等特征。特别针对icSHAPE-seq数据缺失值，采用[-1, -1]标记连续缺失核苷酸，显著提升体内RNA折叠动态的表征能力。

U型网络架构优势

模型采用对称的U型残差网络，通过下采样模块（通道数32→128）捕获长程依赖关系，配合跳跃连接中的多头注意力机制（dropout率0.3）精准定位关键区域。上采样阶段通过转置卷积（核大小3）逐步恢复特征维度，结合金字塔池化模块（尺度1/5/25）实现多尺度特征融合。这种架构使模型在HepG2和K562细胞系测试中平均准确率达0.866，较次优方法提升8.2%。

跨条件预测性能验证

在44个数据集（含34种RBP）的测试中，diPaRIS全面超越DeepBind、PrismNet等方法：

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  结合位点预测：PUM2-K562数据集ACC达0.9384

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  跨细胞系预测：DDX3X在TGFB1转录本的结合位点全部准确识别

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  蛋白家族分析：IGF2BP1-IGF2BP2交叉测试ACC 0.7413，显著高于非同源蛋白对

结构域特异性分析揭示，含G-patch结构域的蛋白预测性能提升最显著（较序列单独建模提升11.82%），这与该结构域C端RNA识别基序（RRM）的功能特性相符。锌指结构域（ZnF）蛋白因协同结合效应同样表现突出。

疾病相关机制解析

模型成功应用于临床相关场景：

1. 1.

   遗传变异影响：发现TGFB1 3'UTR区49-89nt（近编码起始位点）和827-867nt（近转录起始位点）对DDX3X结合最敏感，其中56/75/83位点C→A变异使结合亲和力显著降低

2. 2.

   RNA编辑事件：在K562细胞系鉴定46个A-to-I编辑显著改变结合位点，其中UPF1靶标基因（如ADAR、DDX6）富集于STAT5激活通路（R-HSA-9645135）

3. 3.

   分子网络构建：UPF1相互作用网络包含9个白血病相关基因，其中AGO1（miRNA加工关键蛋白）的翻译后修饰位点与肿瘤发生密切相关

技术应用前景

diPaRIS的创新性体现在：

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  解释性分析：通过位置权重矩阵（PWM）可视化DDX3X结合基序"CG-rich"模式

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  临床转化：预测FLT3 ITD突变体下游STAT5激活（R-HSA-9702518）相关变异

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  方法学突破：全局期望池化层实现特征的高效聚合，较传统方法提升AUPR 0.9017

该研究由中南大学高性能计算中心提供算力支持，相关成果为理解蛋白质-RNA相互作用在肿瘤（特别是白血病）中的调控机制提供新视角，同时为基于结构特征的精准医疗策略开发奠定基础。未来可进一步拓展至单细胞多组学数据整合分析，探索细胞异质性对动态相互作用的影响。