供体类型对骨髓纤维化异基因造血细胞移植预后的影响：EBMT慢性恶性肿瘤工作组的多中心研究

这篇由EBMT慢性恶性肿瘤工作组开展的多中心研究，通过分析2809例骨髓纤维化（MF）患者接受异基因造血细胞移植（allo-HCT）的临床数据，系统评估了匹配同胞供体（MSD）、匹配无关供体（MUD）、错配无关供体（MMUD）和单倍体相合供体（HD）四种移植方式的预后差异。研究发现MSD和MUD移植可获得相当的总体生存率（OS），而MMUD和HD移植因更高的非复发死亡率（NRM）和移植物抗宿主病（GvHD）风险导致生存劣势，为临床供体选择策略提供了重要循证依据。

　　

ABSTRACT

本研究聚焦骨髓纤维化（MF）患者异基因造血细胞移植（allo-HCT）中供体类型选择的关键问题。通过对欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）2015-2021年间2809例首次allo-HCT患者的回顾性分析，比较匹配同胞供体（MSD，n=742）、匹配无关供体（MUD，n=1401）、错配无关供体（MMUD，n=379）和单倍体相合供体（HD，n=287）四种移植方式的临床结局。中位随访33.5个月数据显示，3年总体生存率（OS）分别为65.8%、61.5%、53.2%和57.7%。多变量分析显示MMUD和HD移植与更高的死亡风险相关（HR分别为1.63和1.42），这种风险在HD组呈现时间依赖性特征——早期风险显著但随时间递减。

1 引言

骨髓纤维化作为骨髓增殖性肿瘤的终末阶段，异基因造血细胞移植仍是目前唯一可能治愈的手段。既往研究表明供体类型显著影响移植结局，匹配同胞供体（MSD）传统上被视为金标准。但随着移植技术的进步，特别是移植后环磷酰胺（PT-Cy）等新型移植物抗宿主病（GvHD）预防方案的应用，替代供体的使用日益广泛。本研究旨在评估当代临床实践中不同供体类型对MF患者移植结局的影响，并特别关注60岁以上老年患者群体的供体选择策略。

2 方法

2.1 患者选择

研究纳入2015-2021年间在EBMT中心接受首次allo-HCT的成人原发性或继发性MF患者，排除脐带血移植或急变期病例。根据HLA配型程度将供体分为四类：MSD（全相合同胞）、MUD（8/8位点匹配无关供体）、MMUD（≥1个位点错配无关供体）和HD（≥2个位点错配亲属供体）。所有HD移植均采用PT-Cy方案。

2.2 终点与定义

主要终点为总体生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、复发率、非复发死亡率（NRM）、植入成功率、急慢性GvHD发生率等。原发性植入失败定义为移植后60天内中性粒细胞未恢复至>0.5×10⁹/L或出现自体造血重建。

2.3 统计分析

采用多变量Cox比例风险模型评估供体类型与各终点的关联，校正因素包括患者年龄、疾病状态、DIPSS评分、HCT-CI指数等。所有分析均考虑中心效应和日历年份的影响。

3 结果

3.1 患者与移植特征

四组患者在年龄分布、供体年龄、脾切除比例等方面存在显著差异。HD组患者体能状态较差，更多采用骨髓造血干细胞（29.6% vs 其他组<4%）和清髓性预处理方案（47.6%）。所有HD移植均采用PT-Cy，而该方案在其他组应用较少（MSD 7.2%，MUD 7.6%，MMUD 19.7%）。

3.2 生存分析

多变量分析显示，与MSD相比，MMUD和HD移植的死亡风险分别增加63%和42%。其他独立预后因素包括：高龄（每增加1岁HR=1.03）、疾病进展状态（HR=1.23）、KPS≤80（HR=1.42）、DIPSS高危（HR=1.39）和高HCT-CI评分（HR=1.30）。而CALR/MPL基因突变型则显示保护效应（HR=0.76）。

3.3 植入情况

HD组表现出最差的植入率，28天中性粒细胞植入率仅73.4%，显著低于MSD组的91.3%。多因素分析证实HD（HR=0.40）和MMUD（HR=0.72）均为植入失败的独立危险因素，而女性患者（HR=1.26）和CALR/MPL突变型（HR=1.33）则更易获得成功植入。

3.4 移植物抗宿主病

II-IV度急性GvHD发生率在MUD（30.3%）、MMUD（31.2%）和HD（27.2%）组均显著高于MSD组（21.3%）。值得注意的是，虽然HD组II-IV度aGvHD风险增加（HR=1.49），但其严重程度（III-IV度）与MSD组无统计学差异。在慢性GvHD方面，HD移植展现出优势，广泛型cGvHD发生率显著低于MSD（HR=0.65）。

3.5-3.7 其他结局指标

NRM在MMUD（34.1%）和HD（32.3%）组显著高于MSD组（23.9%），而各组间复发风险无显著差异（16.5%-22.1%）。PFS分析显示仅MMUD组显著劣于MSD（HR=1.38）。

3.8 老年患者分析

在1395例60岁以上患者中，MUD与MSD移植结局相当，而MMUD和HD仍显示较高NRM。特别值得注意的是，虽然HD组供体年龄中位数（37.9岁）显著小于MSD组（60.5岁），但未能转化为生存优势。

3.9-3.10 特殊方案比较

PT-Cy在MMUD移植中的应用使cGvHD风险降低至与HD移植相当的水平（16% vs 18.7%），但两组在其他结局指标上无显著差异。与传统GvHD预防方案相比，MMUD移植采用PT-Cy虽降低cGvHD风险（16% vs 30.8%），但植入率略有下降（91.8% vs 95.4%）。

4 讨论

本研究确立了当代移植实践中供体选择的优先顺序：MSD仍为首选，MUD可作为等效替代方案，而MMUD和HD移植虽然可行但需权衡更高NRM风险。特别值得注意的是，在老年患者中追求"年轻供体"的策略并未显示预期优势，这一发现对临床决策具有重要指导意义。PT-Cy在错配移植中的应用展现出降低cGvHD的潜力，但如何优化其与其他免疫抑制剂的组合仍需进一步探索。研究同时揭示了CALR/MPL突变型的多重保护效应，为预后评估提供了新的分子标志物。