血浆阿尔茨海默病生物标志物与认知正常人群认知衰退的关联研究：基于Mayo衰老研究和BioFINDER-2队列的双中心分析

这篇研究通过Mayo Clinic衰老研究（MCSA）和BioFINDER-2队列，揭示了血浆磷酸化tau217（p-tau217）和淀粉样蛋白β42/40（Aβ42/40）对认知正常（CU）向轻度认知障碍（MCI）转化的预测价值。研究发现p-tau217在双队列中均显著预测进展（MCSA风险比HR=1.23，BioFINDER HR=1.65），而Aβ42/40仅在BioFINDER队列中有效（HR=2.20）。淀粉样蛋白PET（正电子发射断层扫描）仍是MCSA中最强预测指标，但血浆标志物在BioFINDER中展现出与PET相当的附加价值。研究强调了队列差异对生物标志物性能的影响，为阿尔茨海默病（AD）早期干预提供了重要依据。

　　

1 背景

随着靶向淀粉样蛋白β（Aβ）疗法的出现，预测认知正常（CU）个体的认知衰退成为关键。淀粉样蛋白和tau蛋白PET（正电子发射断层扫描）已被证实与认知衰退相关，但血浆AD生物标志物的临床预后价值尚不明确。血浆磷酸化tau217（p-tau217）和Aβ42/40是目前最受关注的指标：Aβ42/40是早期变化的标志物，而p-tau217在淀粉样蛋白和tau PET之间出现异常。本研究旨在评估两种血浆标志物在预测CU向轻度认知障碍（MCI）转化中的表现，并比较其与淀粉样蛋白PET的预测效能。

2 方法

2.1 参与者

研究纳入Mayo Clinic衰老研究（MCSA，n=381）和瑞典BioFINDER-2队列（n=584）的CU个体。MCSA为基于社区的年龄分层样本，BioFINDER-2则包含记忆诊所招募的个体，其中50%为载脂蛋白E（APOE）ε4携带者。

2.2 血浆检测

采用质谱法测量血浆Aβ42/40、非磷酸化tau217（np-tau217）和p-tau217，计算p-tau217与np-tau217的百分比（%p-tau217）。MCSA还使用C2N Diagnostics的淀粉样蛋白概率评分2（APS2）。

2.3 淀粉样蛋白PET

MCSA使用匹兹堡化合物B（PiB）PET，BioFINDER-2使用[¹⁸F]flutemetamol PET，均转换为Centiloid值标准化。

2.4 认知评估

通过神经心理学测试和临床评估诊断MCI，MCSA每15个月随访一次，BioFINDER-2每年或每两年随访。

2.5 统计分析

采用Cox比例风险模型评估生物标志物与MCI转化的关联，调整年龄、性别、教育程度和APOEε4状态。

3 结果

3.1 队列特征

MCSA参与者中位年龄73岁，31%为APOEε4携带者；BioFINDER中位年龄70岁，50%为APOEε4携带者。基线淀粉样蛋白PET Centiloid在BioFINDER中更低（中位数-5 vs. 14）。

3.2 转化率

MCSA的CU向MCI转化率为2.4/100人年，BioFINDER为4.5/100人年。

3.3 生物标志物预测效能

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  单标志物模型：%p-tau217在双队列中均显著预测转化（MCSA HR=1.23，BioFINDER HR=1.65），Aβ42/40仅在BioFINDER中显著（HR=2.20）。淀粉样蛋白PET预测效能最强（MCSA HR=1.49，BioFINDER HR=1.72）。

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  多标志物模型：在BioFINDER中，%p-tau217与Aβ42/40联合使用具有附加价值；加入淀粉样蛋白PET后，%p-tau217仍保持预测意义（HR=1.36），而MCSA中血浆标志物的预测作用被PET覆盖。

3.4 队列差异

BioFINDER中生物标志物的效应值普遍高于MCSA，可能与APOEε4富集、SCD（主观认知下降）参与者占比高及检测方法差异有关。

4 讨论

血浆p-tau217和%p-tau217在预测CU向MCI转化中展现出重要价值，但其性能受队列特征和检测方法影响。Aβ42/40的预测作用存在队列特异性，提示其在AD异质性人群中的应用需谨慎。淀粉样蛋白PET仍是金标准，但血浆标志物在特定人群中可提供补充信息。研究为AD早期干预和临床试验富集策略提供了依据，同时强调标准化检测和跨队列验证的必要性。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）