综述：胰腺导管腺癌的新兴治疗方法：进展与未来方向

这篇综述全面探讨了胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗进展，重点介绍了KRAS抑制剂（如sotorasib、adagrasib）、免疫疗法（如Claudin 18.2靶向药物）及肿瘤微环境（TME）调控策略。文章强调，尽管化疗仍是基石，但靶向KRAS突变（如G12C/G12D）和DNA修复通路（如PARP抑制剂）的突破性进展为PDAC治疗带来了新希望。此外，疫苗（如mRNA新抗原疫苗）和代谢调节剂（如CD73抑制剂）的临床潜力也被详细分析。

　　

引言

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，五年生存率不足15%。尽管手术对部分患者有效，但超过70%的病例确诊时已为晚期。KRAS突变（>90%）、TP53（70-80%）和CDKN2A（10-40%）是PDAC的核心驱动因素，其中KRAS靶向治疗的突破尤为关键。

当前治疗的挑战

化疗方案如FOLFIRINOX和吉西他滨/白蛋白紫杉醇（G/A）仍是主流，但疗效有限。局部晚期患者中，仅10%可通过放化疗转化为可切除。PDAC的致密纤维化间质限制了药物渗透和免疫细胞浸润，而并发症（如胆管炎、恶病质）进一步增加治疗难度。

基于基因组突变的靶向治疗

KRAS突变PDAC

KRAS G12C抑制剂（如sotorasib）在PDAC中客观缓解率（ORR）达21%，而adagrasib的疾病控制率（DCR）为100%。针对更常见的KRAS G12D突变，RMC-9805和MRTX1133在临床前模型中显示出显著疗效。泛KRAS抑制剂RMC-6236的II期数据中，ORR为29%，中位无进展生存期（mPFS）8.5个月，提示其潜力。

非KRAS突变PDAC

NRG1融合（如zenocutuzumab）和BRAF V600E突变（dabrafenib联合trametinib）是潜在靶点。EGFR抗体nimotuzumab在KRAS野生型患者中延长生存至18.05个月（vs 11.14个月）。

DNA损伤与同源重组修复通路

BRCA1/2突变患者中，奥拉帕利（olaparib）维持治疗将PFS从3.8个月延长至7.4个月。新型ATR抑制剂（如camonsertib）与PARP抑制剂联用正在探索中。

肿瘤与免疫微环境

间质靶向

靶向透明质酸（PEGPH20）和结缔组织生长因子（pamrevlumab）的III期试验未达终点，但FAK抑制剂（如defactinib）联合放疗显示出43%的ORR。

免疫调节

CD40激动剂mitazalimab联合化疗ORR达40%。GSK-3β抑制剂elraglusib联合G/A将1年生存率从22.5%提升至43.6%。此外，CD73抗体quemliclustat的初步数据中，mOS达21个月。

新型抗体与双特异性药物

Claudin 18.2靶向药物（如IBI343 ADC）在难治性PDAC中ORR为40%。组织因子抗体MRG004A在PDAC中ORR达33.3%。双特异性抗体（如Claudin 18.2/CD3）也进入临床评估。

疫苗与细胞疗法

个性化mRNA新抗原疫苗联合atezolizumab在辅助治疗中，应答者的无复发生存期（RFS）未达到（vs 13.4个月）。KRAS靶向疫苗ELI-002的II期试验显示中位RFS为15.3个月。

代谢调节剂

靶向CD73的quemliclustat和PRMT5抑制剂（如AMG193）在MTAP缺失肿瘤中表现出43.8%的DCR。

临床机遇与未来方向

新辅助治疗的优化（如FOLFIRINOX vs 放化疗）和维持策略（如PARP抑制剂）是研究热点。KRAS抑制剂与免疫疗法的联用、微环境调控与代谢干预的协同效应，将成为未来突破的关键。