综述：CAR-T疗法中的抗原逃逸——从血液肿瘤到实体瘤的肿瘤微环境视角

（编辑推荐）本综述系统剖析了CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法面临的核心挑战——抗原逃逸现象，尤其聚焦肿瘤微环境（TME）在血液瘤和实体瘤中的差异化影响。文章创新性提出多靶点CAR-T、表观遗传干预及微生物引导抗原标记等突破性策略，为克服TME介导的免疫抑制（如代谢竞争、免疫抑制细胞浸润）提供跨学科解决方案。

　　

Abstract

CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中疗效显著，但抗原逃逸成为制约其疗效的关键瓶颈，尤其在实体瘤中，肿瘤微环境（TME）通过物理屏障、免疫抑制性细胞（如Treg、MDSC）和代谢劫持（如乳酸堆积、缺氧）加剧了这一现象。抗原逃逸机制呈现多样性：包括靶抗原丢失、表位掩蔽、谱系转换，以及近年发现的胞啃作用（trogocytosis）导致的CAR分子转移。

Graphical Abstract

最新研究揭示，TME中IL-4、TGF-β等细胞因子可诱导CAR-T细胞耗竭，而CD38⁺肿瘤相关巨噬细胞通过ADCP作用吞噬CAR-T细胞。突破性技术如CRISPR-Cas9基因编辑可构建PD-1敲除的通用型CAR-T，而纳米载体递送IDO抑制剂可逆转色氨酸代谢异常。

多维解决方案

1. 1.

   多靶点策略：串联CD19/CD22双特异性CAR或逻辑门控OR-gate CAR系统可覆盖抗原变异；

2. 2.

   代谢干预：通过HK2（己糖激酶2）沉默减少CAR-T糖酵解依赖，增强线粒体氧化磷酸化；

3. 3.

   微生物协同：工程化大肠杆菌Nissle 1917可定植肿瘤并分泌CEA抗原，引导CAR-T精准识别；

4. 4.

   装甲改造：分泌IL-12的armored CAR-T可重塑M1型巨噬细胞极化，打破TME免疫抑制。

未来展望

下一代"智能CAR"将整合：

• •

  表观遗传调控模块（如DNMT3A抑制剂预防T细胞耗竭）

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  微环境响应型CAR（HIF-1α感应开关在缺氧时激活）

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  合成生物学回路（IFN-γ诱导的负反馈调节避免细胞因子风暴）

这种"CAR-T生态系统"理念，结合单细胞空间转录组和类器官药敏筛选，或将最终攻克胰腺癌、胶质母细胞瘤等"冷肿瘤"堡垒。