SRT1720通过激活Parkin介导的线粒体自噬改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为

本研究针对抑郁症治疗中响应率不足的临床难题，聚焦线粒体自噬(mitophagy)缺陷与抑郁的关联机制。研究人员通过激活SIRT1（沉默信息调节因子2相关酶1）探索其对脂多糖(LPS)诱导的小鼠抑郁样行为的改善作用，发现SRT1720通过激活Parkin依赖的线粒体自噬通路，有效保护海马神经元线粒体功能，为抑郁症治疗提供了新靶点。该成果发表于《BMC Neuroscience》，为理解抑郁症的线粒体质量控制机制提供了重要证据。

　　

抑郁症作为全球第三大疾病负担，影响着超过2.8亿人，但现有抗抑郁药物对近半数患者疗效有限。近年研究发现，线粒体功能障碍可能是抑郁症的早期事件，而线粒体自噬（mitophagy，选择性清除受损线粒体的过程）缺陷会导致活性氧(ROS)堆积和炎症反应。SIRT1（沉默信息调节因子2相关酶1）作为NAD⁺依赖性去乙酰化酶，在神经保护中起关键作用，但其通过线粒体自噬调控抑郁的机制尚不明确。

为探究这一科学问题，海军军医大学心理学系Yunxia Wang团队在《BMC Neuroscience》发表研究，采用LPS诱导的抑郁小鼠模型，结合SIRT1特异性激动剂SRT1720干预。通过行为学测试发现，SRT1720显著改善小鼠糖水偏好率（SPT）和强迫游泳不动时间（FST）。透射电镜显示SRT1720保护海马神经元超微结构，减少线粒体肿胀和嵴断裂，并促进自噬体形成。Western blot证实SRT1720上调LC3II（微管相关蛋白1轻链3，自噬体标志物）和Parkin（E3泛素连接酶）表达。体外HT-22细胞实验进一步验证SRT1720通过恢复线粒体膜电位(MMP)、降低ROS和提升ATP水平改善线粒体功能。

研究采用的关键技术包括：1）LPS诱导的抑郁小鼠模型构建；2）透射电镜(TEM)观察神经元和线粒体超微结构；3）流式细胞术检测线粒体膜电位(JC-1)和ROS水平(DCFH-DA)；4）化学发光法测定ATP含量；5）Western blot分析SIRT1/Parkin/LC3II蛋白表达。

研究结果部分：

1. 1.

   SRT1720缓解LPS诱导的抑郁样行为：SPT显示SRT1720组糖水偏好率较LPS组提高42%（p=0.004），FST不动时间减少35%（p=0.025）。

   
2. 2.

   神经元保护作用：TEM显示SRT1720组海马神经元核膜清晰，内质网和高尔基体结构完整，自噬体数量显著增加。

   
3. 3.

   线粒体修复机制：SRT1720使线粒体数量恢复至对照组水平（p=0.026），Parkin表达较LPS组增加2.1倍（p<0.001）。

   
4. 4.

   体外验证：HT-22细胞中SRT1720使JC-1红绿荧光比提升58%（p=0.022），ROS降低46%（p=0.002），ATP水平恢复至对照组83%。

   

结论部分指出，该研究首次阐明SIRT1-Parkin通路通过促进线粒体自噬发挥抗抑郁作用。创新性体现在：1）揭示SIRT1下调是抑郁的潜在生物标志物；2）证实Parkin介导的线粒体质量控制是SIRT1调控抑郁的关键机制；3）为开发靶向线粒体自噬的抗抑郁药物提供理论依据。讨论部分强调，该发现不仅解释了临床抑郁症患者外周血SIRT1表达降低的现象（Luo et al., 2016），还为解决传统抗抑郁药响应率不足的问题提供了新思路。未来研究可进一步探索SIRT1激动剂与其他自噬通路（如PINK1）的协同作用。