比利时列日神经肌肉疾病参考中心流行病学报告与诊断策略研究：揭示诊断率提升的关键路径

本研究针对神经肌肉疾病(NMD)诊断率不足的临床挑战，系统分析了比利时列日参考中心1084例患者的流行病学特征及诊断路径。研究发现36.6%为神经病变（遗传性与获得性各半），27.5%为肌营养不良，11.2%为运动神经元病。通过整合传统技术（MLPA/PCR/aCGH）与新一代测序(NGS)，总体确诊率达86.3%，其中54.9%为基因确诊（32.7%通过NGS实现）。研究为优化诊断流程提供了实证依据，特别强调在WGS普及前传统技术的持续价值。

　　

神经肌肉疾病(NMD)如同一座复杂的迷宫，影响着全球约170/10万人的健康。这类疾病累及运动神经元、肌肉或神经肌肉接头，既有遗传因素也有获得性病因。尽管新一代测序(NGS)技术已发现超过500个相关基因，但约半数患者仍无法获得明确诊断——这意味着他们可能错过像nusinersen（Spinraza^?）这样的靶向治疗机会。比利时列日大学医院的Charlotte Mouraux团队意识到，诊断率提升不仅依赖技术进步，更需优化临床路径设计。

研究人员对列日神经肌肉参考中心(NMRC)1084例患者展开横断面研究，创新性地将流行病学数据与诊断技术效用评估相结合。通过分析实验室检测、肌肉活检、靶向NGS panel和全外显子测序(WES)等多元技术组合的诊断贡献，揭示了传统方法与现代技术的协同价值。

关键技术包括：1）基于比利时四省人群的流行病学调查；2）多层次基因检测策略（MLPA检测PMP22/DMD基因CNV、Southern blot分析FSHD1相关D4Z4重复序列、qPCR筛查SMN1缺失）；3）靶向NGS panel与WES的对比应用；4）采用EAN/PNS标准进行CIDP等获得性疾病的诊断验证。

主要结果

神经病变占据主导地位

36.6%患者为神经病变，其中CIDP（105例）和CMT1A（89例）最为常见。19.4%病例仍未能确诊，提示需要扩展RCF1基因重复扩增等新型标志物检测。

肌营养不良的基因异质性

DMD相关疾病占肌营养不良患者的7%，FSHD和LGMD分别确诊41例和23例。值得注意的是，12.1%肌营养不良患者未能获得分子诊断，反映出现有技术对TTN等超大基因的检测局限。

运动神经元疾病诊断率领先

SMA患者中24%通过新生儿筛查实现症状前诊断，ALS主要依赖SOD1/FUS等基因筛查。该组别确诊率高达96.7%，凸显治疗可及性对诊断实践的推动作用。

诊断技术贡献度分析

在565例基因确诊患者中，67.3%通过传统技术（MLPA/PCR/Southern blot）实现，仅32.7%依赖NGS。特别值得注意的是，38例FSHD1和96例强直性肌营养不良1型（MD1）均通过非NGS技术确诊。

讨论与启示

这项研究打破了"NGS万能"的认知误区，实证显示MLPA检测PMP22重复/缺失、Southern blot分析D4Z4重复等"老技术"仍不可替代。在WGS尚未普及的过渡期，作者提出分级诊断策略：对CMT1A等常见病优先采用低成本靶向检测，对疑难病例再启用NGS panel或WES。

研究同时暴露出现有技术的盲区——代谢性肌病诊断延迟显著（比利时平均13年），提示需要加强α-葡萄糖苷酶（GAA）等酶学筛查。随着CANVAS等新病因的发现，诊断流程需保持动态更新。

该成果发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》具有双重意义：一方面为医疗资源分配提供依据（如FSHD1检测应保留Southern blot平台），另一方面为国际诊断指南的本地化实施提供范本。在精准医疗时代，这项研究提醒我们：技术创新需要与临床实用性平衡，才能真正造福患者。