有机催化不对称[4+4]环加成反应构建新型环辛烷类化合物：呋喃邻亚甲基苯醌的高效转化与应用

这篇研究开创性地报道了首例有机催化不对称[4+4]环加成反应，通过奎宁衍生的伯胺催化剂（C4）与手性磷酸（CPA）及羧酸协同作用，实现了呋喃邻亚甲基苯醌（o-QDM）与缺电子二烯的高效转化。该反应以良好收率（最高82%）和优异对映选择性（94% ee）构建了非苯并融合的环辛烷骨架（cyclooctanoids），并通过DFT计算揭示了质子化中间体在立体控制中的关键作用，为八元环天然产物的合成提供了新策略。

　　

引言

环辛烷类天然产物如Hypoestin A和(+)-Pleuromutilin因其显著的生物活性（如抗HIV-1、抗生素作用）备受关注，但传统合成方法面临巨大挑战。本研究突破性地利用呋喃邻亚甲基苯醌（o-QDM）的脱芳构化特性，通过有机催化策略实现了高立体选择性的[4+4]环加成，填补了该领域的技术空白。

结果与讨论

反应优化：以2-苄基-3-糠醛（1a）和缺电子二烯（2a）为模型底物，经催化剂筛选发现奎宁衍生物C4与(S)-CPA1/o-OH-BzOH组合效果最优，在CHCl₃中40°C反应3天，以82%收率、4.6:1的非对映选择性和93% ee获得目标产物cis-3a。值得注意的是，伯胺与仲胺催化剂可分别选择性生成cis/trans异构体，展现了罕见的立体发散性。

底物拓展：

• •

  二烯衍生物：对位取代苯基酮（如Br、Cl、OMe）均表现良好（ee 82-93%），但甲基酮（3i）因缺乏π-π相互作用导致ee值骤降至41%。

• •

  呋喃底物：含乙烯基的1h意外发生[4+4]环加成-科普重排（Cope rearrangement）串联反应，生成新型八元碳环3p'（78% ee），晶体学证实其绝对构型。

转化应用：

1. 1.

   氧化开环：NBS处理cis-3a可选择性获得烯醛4（73%）或内酯5（60%），后者经酸催化环化实现。

2. 2.

   氧化反应：DDQ氧化cis-3b得到反芳香性环辛四烯6（10%收率），为罕见骨架构建提供案例。

机理研究

DFT计算揭示反应分步进行：

1. 1.

   活化阶段：C4与1a缩合形成(E,Z)-o-QDM中间体（ΔG=15.5 kcal/mol），其C=C键与二烯发生首次[4+4]加成（TS1能垒仅1.5 kcal/mol）。

2. 2.

   立体控制：关键步骤在于质子化中间体Int3的构象差异——主要对映体（cis-3a）中质子与催化剂的二面角达178°（anti-共平面），而次要产物（ent-cis-3a）仅156°，这种空间排列差异通过E2消除路径决定了立体选择性。

结论

该工作不仅开发了首例呋喃o-QDM的不对称[4+4]环加成，更通过机理研究提出"质子化介导的立体控制"新观点。所得环辛烷骨架经衍生化可模拟天然产物核心结构，如抗HIV活性的(+)-Rubriflorin A，为药物开发提供了新思路。