FLT3-ITD阴性急性髓系白血病患者中基于UPLC-MS/MS定量验证的奎扎替尼药代动力学模型研究

本研究针对FLT3-ITD阴性急性髓系白血病（AML）患者奎扎替尼（quizartinib）药代动力学数据缺失的临床痛点，开发并验证了超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）检测方法，线性范围6-200 ng/mL，准确度达88-97%。通过外部验证群体药代动力学（popPK）模型，发现个体化预测误差仅0.5%，显著优于群体预测（误差9.86%），为FLT3-ITD阴性AML患者的精准给药提供了重要工具。

　　

急性髓系白血病（AML）是一种恶性血液肿瘤，其中FLT3基因突变患者约占25%，而针对FLT3-ITD阴性患者的治疗选择仍有限。奎扎替尼作为第二代FLT3抑制剂，虽在突变型AML中疗效显著，但其在FLT3-ITD阴性患者中的药代动力学特征却鲜有研究。这种知识空白导致临床用药缺乏依据，可能影响疗效或增加不良反应风险。

为填补这一空白，Antonio Solana-Altabella团队在《European Journal of Clinical Pharmacology》发表研究，通过开发高灵敏度UPLC-MS/MS检测技术（定量下限6 ng/mL）和验证现有popPK模型，首次系统评估了FLT3-ITD阴性AML患者的奎扎替尼代谢特征。研究纳入14例新诊断患者，采集稳态期血浆样本，结合QUIWI临床试验数据，采用NONMEM v7.5软件进行模型验证。

关键技术包括：1）建立基于同位素内标（[²H₄]-quizartinib）的UPLC-MS/MS方法，采用液液萃取前处理；2）外部验证Kang等人开发的popPK模型，固定原参数不重新拟合；3）通过预测校正可视化预测检查（pcVPC）评估模型性能。

主要结果

1. 1.

   分析方法验证：色谱方法在6-200 ng/mL范围内线性良好（r²>0.99），离子抑制率30%但经内标校正后不影响定量。

   
2. 2.

   模型验证：群体预测显示中度不精确（MdAPE 32.28%），但个体预测显著改善（MdAPE 11.27%），64.2%预测值误差<20%。

   
3. 3.

   药动学参数：中央室分布容积（V2）中位数227.32 L，清除率1.76 L/h，生物利用度75%，与既往研究基本一致。

结论与意义

该研究首次证实现有popPK模型可用于FLT3-ITD阴性AML患者的奎扎替尼剂量优化，尤其个体化预测性能优异。尽管未监测活性代谢物AC886，但简化模型更利于临床推广。值得注意的是，模型在极端浓度区间（<100或>150 ng/mL）预测偏差增大，提示未来需纳入CYP3A4基因型等协变量改进模型。这项工作为FLT3-ITD阴性AML的精准治疗奠定基础，也为其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的转化研究提供方法学参考。