综述：脊髓性肌萎缩症联合疗法的系统评价

这篇综述系统评价了nusinersen、onasemnogene abeparvovec-xioi和risdiplam在脊髓性肌萎缩症（SMA）中的联合治疗策略，证实其短期安全性和潜在临床获益，但强调需长期试验验证疗效最优序列及成本效益。

　　

Abstract

脊髓性肌萎缩症（SMA）的疾病修饰治疗已进入多靶点时代。三种获批药物——反义寡核苷酸nusinersen、基因疗法onasemnogene abeparvovec-xioi和小分子剪接修饰剂risdiplam——虽能改善患者预后，但单药治疗对部分患者疗效有限。最新系统评价揭示，联合用药策略（包括序贯转换和叠加治疗）在29例患者中展现出短期安全性，且未观察到叠加毒性。典型方案涉及从nusinersen或risdiplam转向onasemnogene abeparvovec-xioi，早期干预患者更易获得运动里程碑改善。

What is Known

• SMA治疗存在"天花板效应"：三种单药疗法虽可延缓疾病进展，但约26例双联和3例三联治疗数据显示，部分患者仍需更强效干预

• 药物机制互补性：nusinersen（SMN2⁺转录调节）与risdiplam（SMN2⁺剪接修饰）可能协同增强功能性SMN蛋白表达

What is New

• 安全性里程碑：联合组不良事件发生率与单药相当，肝毒性（尤其基因治疗后）仍是主要监测指标

• 疗效信号：1例III型SMA患者在nusinersen+risdiplam联用后Hammersmith运动量表评分提升≥3分

• 悬而未决的问题：三联疗法中药物相互作用机制、最佳干预时间窗（症状前vs.症状后）仍需探索

临床启示

当前证据支持对单药应答不佳者尝试阶梯治疗：

1. 1.

   优先考虑nusinersen→onasemnogene abeparvovec-xioi序贯方案

2. 2.

   双联治疗监测重点：血小板减少（risdiplam相关）和肝酶升高（基因治疗相关）

3. 3.

   成本效益比值得关注——某研究测算联合治疗组年均费用较单药增加$218,000

未来需开展标准化评估：统一采用CHOP-INTEND量表和肺功能测试，并延长随访至≥5年。正在进行的6项临床试验或将揭示SMN蛋白阈值与临床获益的相关性。