老年患者(≥65岁)使用艾司氯胺酮(Esketamine)的上市后安全性研究：基于FDA不良事件报告系统(FAERS)的真实世界药物警戒分析

本研究针对老年抑郁症患者使用艾司氯胺酮(Esketamine)的安全性问题，通过分析FDA不良事件报告系统(FAERS)2019-2024年数据，比较了成人(<65岁)与老年(≥65岁)患者的不良事件(AEs)差异。研究发现老年组在精神障碍(如解离、自杀意念)和全身性反应方面风险显著增高(ROR 12.29 vs 9.83)，为临床用药安全提供了重要循证依据。

　　

研究背景与意义

抑郁症是全球致残的主要原因之一，而难治性抑郁症(TRD)患者对传统抗抑郁药反应不佳的问题尤为突出。作为速效抗抑郁药，艾司氯胺酮(Esketamine)自2019年获FDA批准以来，其独特的NMDA受体拮抗机制为TRD患者带来了新希望。然而，这种源自毒品氯胺酮("K粉")的衍生药物，始终伴随着滥用风险和安全性争议。老年患者作为特殊人群，其生理机能衰退、多药合用等特点，使得药物安全性问题更加复杂。尽管注册临床试验(RCTs)曾提示老年组与年轻组安全性相似，但样本量小(如关键试验仅纳入137例老年患者)、随访期短等局限，难以反映真实世界的用药风险。这种证据缺口，正是Bin Deng、Zhiwen Fu等研究者开展本次药物警戒研究的核心动因。

关键技术方法

研究团队提取了FAERS数据库2019Q2-2024Q1季度数据，通过PROD_AI和DRUGNAME字段组合识别艾司氯胺酮相关不良事件报告。采用报告比值比(ROR)进行不成比例分析，比较成人(<65岁)与老年(≥65岁)组的AE差异。数据经MedDRA 26.1术语集标准化，使用Benjamini-Hochberg法校正多重检验。最终纳入4,102例有效报告(老年组536例，成人组3,566例)进行分析。

主要研究结果

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   人群特征差异

   女性报告占比显著(63.10%)，反映抑郁症性别分布特征。老年组中位年龄70岁，AE发生时间较成人组略长(47.5天 vs 45天)，31.38%导致住院的严重结局与成人组相当。

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   系统器官分类(SOC)差异

   两组均涉及17个器官系统，但老年组在精神障碍(ROR 12.29 vs 9.83)、全身性反应(ROR 0.78 vs 0.62)方面风险显著增高，而胃肠道(ROR 0.59 vs 0.91)和呼吸系统(ROR 0.34 vs 0.5)风险降低。

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   精神障碍特异性分析

   老年组解离反应风险异常增高(ROR 4207.59 vs 1336.59)，自杀意念(ROR 86.05 vs 40.68)、抑郁加重(ROR 17.87 vs 8.63)等精神类AE也显著更常见。但幻觉类反应反而低于成人组(视觉幻觉ROR 8.16 vs 17.76)，揭示年龄相关的神经敏感性差异。

结论与讨论

这项迄今最大规模的艾司氯胺酮老年用药安全性研究，首次通过真实世界数据揭示了年龄特异性风险谱。老年患者面临"双刃剑"困境：一方面获得快速抗抑郁效果的迫切需求，另一方面则需警惕显著增高的解离、自杀风险等精神系统AE。研究者特别指出，临床常用的解离状态量表(CADSS)可能低估老年患者症状，这与老年肝肾功能减退导致的药物蓄积有关。尽管存在FAERS数据自发报告偏倚、给药途径信息缺失等局限，研究结果仍为临床实践提供了关键警示：老年TRD患者使用艾司氯胺酮时，需严格评估风险收益比，加强用药监测，并考虑开发老年特异性剂量方案。该研究发表于《BMC Pharmacology and Toxicology》，为全球药物警戒体系贡献了重要的年龄分层证据。