METTL3依赖的m6A表观转录组调控在肌生成中的阶段性作用机制

本研究聚焦骨骼肌再生过程中N6-甲基腺苷（m6A）修饰的动态调控，首次揭示甲基转移酶METTL3通过靶向肌细胞融合因子Mymx/Mymk的m6A修饰，阶段性调控成肌细胞分化与融合过程。该发现为肌肉损伤修复和衰老相关肌病提供了新的表观遗传治疗靶点。

　　

骨骼肌作为人体最大的代谢器官，其再生能力随年龄增长逐渐衰退，而m⁶A RNA修饰在细胞命运决定中的作用机制尚不明确。由Ye-Ya Tan等发表在《Communications Biology》的研究，通过多组学联用技术揭示了METTL3介导的m⁶A动态修饰在肌生成过程中的精确调控网络。

研究采用CTX诱导的小鼠骨骼肌损伤模型，结合C2C12成肌细胞分化体系，通过m⁶A-seq、RNA-seq和CRISPR-dCas9基因调控等关键技术，系统解析了损伤修复过程中METTL3的表达动态及其靶标特征。

Identification and integrative analysis of DEGs during skeletal muscle regeneration

通过时间序列转录组分析发现，损伤后第3天METTL3表达显著上调，伴随肌生成相关通路的重编程。GSEA显示炎症反应与肌细胞融合通路在此阶段协同激活，提示METTL3可能参与再生进程的时序调控。

Analysis of the role of METTL3 in myoblast differentiation and fusion processes

功能实验证实METTL3呈现阶段性调控特征：过表达抑制肌管形成（分化指数降低42%），而CRISPR抑制则促进肌球蛋白重链（MyHC）表达（提升1.8倍）。这种双向调控提示METTL3在增殖期维持干细胞特性，在分化期则需适时下调以启动融合程序。

m⁶A profiles in Mettl3-overexpressing myoblasts during differentiation

m⁶A甲基化图谱揭示GGACU核心基序的动态修饰模式：分化过程中肌特异性基因（如Tnni1/2）的3'UTR区域m⁶A沉积增加2.3倍，而管家基因修饰保持稳定。METTL3过表达导致67%的差异峰位于肌肉发育相关转录本。

Features of METTL3-regulated lncRNA m⁶A alterations during differentiation

发现lncRNA的m⁶A修饰具有末端外显子偏好性（65.5%峰位于最后外显子）。关键肌源性lncRNA如2310043L19Rik通过ceRNA机制调控miR-125a-5p，形成METTL3-lncRNA-miRNA调控轴。

METTL3 regulates skeletal muscle fusion in an m⁶A-dependent manner

机制研究锁定肌细胞融合核心效应物MYMK/MYMX为直接靶标：其mRNA的3'UTR区域m⁶A修饰水平与表达量呈正相关（r=0.82），meRIP-qPCR验证损伤后第3天富集度达峰值（较对照高3.1倍）。

该研究首次绘制了肌生成过程中m⁶A修饰的时空动态图谱，阐明METTL3通过双重调控机制：在干细胞增殖期维持m⁶A水平保障基因组稳定性，在分化期精确下调以解除对融合因子的抑制。这不仅为理解肌肉再生障碍提供了新视角，更为开发靶向RNA修饰的肌萎缩治疗策略奠定了理论基础。研究揭示的阶段性调控规律可能普遍适用于组织再生过程，具有重要转化价值。