孕期接种SARS-CoV-2灭活疫苗通过IFN-γ响应性小胶质细胞增强子代海马神经发生与工作记忆

本研究针对孕期接种SARS-CoV-2疫苗对子代神经发育的潜在影响展开探索。研究人员通过小鼠模型发现，妊娠中期接种灭活疫苗（Vero Cell）可显著提升子代1月龄时海马区神经干细胞活性、新生神经元数量及工作记忆能力，其机制涉及小胶质细胞IFNγR1/CX3CR1信号通路介导的神经-免疫互作。该成果为孕期疫苗接种的安全性及神经保护作用提供了直接证据，发表于《Communications Biology》。

　　

研究背景与科学问题

新冠疫情中，孕妇作为高风险人群面临SARS-CoV-2感染的严重并发症威胁，但疫苗在孕期的安全性争议始终存在。尽管mRNA疫苗在欧美国家获批用于孕妇，中国使用的灭活疫苗（如BBIBP-CorV）仍被列为妊娠禁忌。更关键的是，疫苗诱导的母体免疫反应是否会通过胎盘屏障影响胎儿神经发育？这一问题在既往临床研究中缺乏深入机制探索。

研究设计与技术方法

Jiaoling Tang等团队通过妊娠14.5天（E14.5）小鼠接种50/100 μL剂量灭活疫苗（Vero Cell），采用ELISA检测母胎抗体转移，结合行为学测试（新物体识别NOR、Y迷宫）评估子代认知功能。通过BrdU/Ki67标记神经增殖、DCX/NeuN示踪神经元分化，结合PLX5563小胶质细胞剔除实验、CX3CR1^GFP/GFP和Ifngr1^fl/fl条件敲除模型，解析小胶质细胞-神经元互作机制。Luminex多因子检测和单细胞RNA-seq数据挖掘揭示IFN-γ/CX3CL1信号通路作用。

主要研究结果

1. 母胎抗体转移与安全性

疫苗接种后14天母体血清检测到SARS-CoV-2 Spike RBD IgM（高剂量组达301.83 ng/mL），子代28日龄时中和IgG抑制率>20%。胚胎数量、出生体重无显著差异，但子代体重在P6-P25出现剂量依赖性波动。

2. 行为学改善

1月龄子代在NOR测试中新物体探索时间增加56%（P<0.01），Y迷宫新臂停留时间延长42%（P<0.05），但2月龄时差异消失。开放场实验显示雌性子代中心区域探索时间短暂增加，社交行为无变化。

3. 海马神经发生增强

疫苗组子代齿状回（DG）BrdU⁺细胞数增加2.1倍（P<0.001），其中BrdU⁺DCX⁺未成熟神经元占比达68%。3D重建显示小胶质细胞与增殖神经元接触频率提高3倍，主要呈现"双神经元-小胶质突触"（Type 1）互作模式。

4. 小胶质细胞的关键作用

PLX5563清除小胶质细胞后，神经增殖效应消失。CX3CR1^-/-子代中，疫苗诱导的神经发生增强现象被完全抑制。IFN-γR1条件敲除导致微环境IL-1β水平下降85%，STAT1磷酸化受阻。

5. 细胞因子网络重塑

疫苗组子代海马区CX3CL1浓度升高3.5倍（P<0.01），而促炎因子CCL7/CXCL16降低60%。外周血单核细胞（PBMC）单细胞测序显示CD8⁺ T细胞中IRF1表达上调2.2倍，抗原呈递通路激活。

结论与意义

该研究首次揭示孕期接种SARS-CoV-2灭活疫苗通过IFN-γ-CX3CL1轴激活小胶质细胞，短暂增强子代海马神经发生和工作记忆，且不引发神经发育风险。从转化医学角度看，这为修订中国孕期灭活疫苗接种指南提供了动物实验证据；从机制上，阐明了免疫刺激-神经发生偶联的新范式——即外周疫苗接种可通过"母体抗体-小胶质细胞-神经元"三级信号级联影响发育中脑功能。研究局限性在于人类PBMC数据来自mRNA疫苗（BNT162b2），与灭活疫苗的免疫特征可能存在差异。未来需开展更大样本的临床队列研究，验证该发现在人类子代中的适用性。