艾司氯胺酮通过代谢重编程调控脑类器官电生理的机制研究及其抗抑郁意义

为解决难治性抑郁症治疗机制不明的难题，研究人员利用健康对照和抑郁患者来源的iPSC脑类器官模型，探究了艾司氯胺酮(esketamine)对电生理和能量代谢的双重调控作用。研究发现该药物通过浓度/时间依赖性方式抑制动作电位频率/振幅，并重编程氧化磷酸化与糖酵解通路，揭示其可能通过代谢途径调控NMDAR活性。该研究为临床优化用药策略提供了新靶点。

　　

艾司氯胺酮(esketamine)作为难治性抑郁症(treatment-resistant depression)的临床用药，其作用机制仍存在大量未知。这项研究巧妙采用人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生的脑类器官模型，通过高精度电生理记录发现：药物处理4小时内即可显著降低动作电位频率和振幅，且1.5mg/L高浓度组抑制作用更强。有趣的是，0.25mg/L低浓度组一周后出现电活动部分恢复，提示存在剂量依赖性神经可塑性调节。

单细胞转录组分析揭示了更深入的机制——艾司氯胺酮能动态重编程能量代谢网络，表现为对氧化磷酸化(OXPHOS)和糖酵解(glycolysis)通路的选择性调控。当研究者分别阻断这两条代谢途径时，观察到细胞质钙离子(Ca²⁺)水平与N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)活性的协同变化，这为"代谢-电生理耦合"假说提供了直接证据。特别值得注意的是，抑郁患者来源的类器官对代谢干预表现出差异化响应，暗示个体化治疗的重要性。

这些发现不仅阐明了艾司氯胺酮通过代谢开关调控神经元兴奋性的新颖机制，更为开发基于代谢干预的精准抗抑郁策略奠定了理论基础。