促炎细胞因子与糖皮质激素组合调控BIRC3/BIRC2基因座的分子机制：RELA与GR差异募集的转录整合

本文揭示了在肺上皮细胞中，NF-κB（RELA）与糖皮质激素受体（GR）通过差异募集至BIRC3/BIRC2基因座的调控区域（GBRs/RBRs），介导IL-1β/TNFα与糖皮质激素的协同或拮抗转录效应，为炎症与凋亡平衡的分子机制提供新见解。

　　

亮点解析

RELA与GR在BIRC3和BIRC2基因座的募集模式

前期研究表明，NF-κB（尤其是RELA）和GR分别调控A549细胞中IL-1β和糖皮质激素诱导的BIRC3表达。通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析发现，IL-1β处理1小时后，RELA特异性结合于BIRC3启动子上游的RBRs区域（R4和R7），而GR则富集于BIRC3基因内的GBRs区域。这种差异募集揭示了二者独立调控BIRC3的分子基础。

NF-κB抑制剂IκBαΔN对报告基因活性的影响

通过腺病毒过表达NF-κB显性抑制因子IκBαΔN，证实其能阻断IL-1β诱导的BIRC3/BIRC2报告基因活性，但对糖皮质激素驱动的转录无影响，凸显NF-κB在炎症信号中的核心作用。

IL-1β与糖皮质激素协同调控凋亡相关基因

mRNA测序显示，IL-1β和布地奈德可协同上调凋亡/抗凋亡基因（如CFLAR和SOD2）。基因本体（GO）分析表明，这些基因富集于“凋亡负调控”通路，提示二者通过平衡促炎与保护信号决定细胞命运。

单独处理与联合处理的调控关联性

当按布地奈德单独上调效应排序IL-1β诱导的差异表达基因（DEGs）时，发现布地奈德对IL-1β信号的增强或抑制取决于其自身对靶基因的独立调控倾向，揭示了组合治疗的转录逻辑。

讨论

肺上皮细胞中BIRC3的独特调控模式（NF-κB与GR双激活）挑战了糖皮质激素普遍抗炎的范式。DNA环化现象提示远端GBRs/RBRs可通过空间互作整合信号，而BIRC3/CFLAR等基因的协同上调可能为炎症性疾病（如哮喘）的治疗提供新靶点。

结论

GR与RELA的共募集导致转录协同或叠加效应，而单一因子募集则与亚叠加效应相关。这种组合调控模式广泛存在于凋亡相关基因中，可能成为炎症与修复平衡的关键节点。