DYRK1A抑制剂通过恢复胰岛β细胞功能改善2型糖尿病糖代谢：临床前研究突破

【编辑推荐】针对2型糖尿病(T2D)β细胞缺失/功能障碍难题，法国团队发现DYRK1A抑制剂Leucettinib-92可显著促进β细胞增殖，改善GK大鼠胰岛素分泌和糖耐量，为糖尿病治疗提供新靶点。研究发表于《Molecular Metabolism》，揭示激酶调控在代谢疾病中的关键作用。

　　

在糖尿病治疗领域，胰岛β细胞功能衰竭始终是难以逾越的障碍。2型糖尿病(T2D)患者不仅面临胰岛素抵抗，更伴随着β细胞数量减少和功能缺陷——这种双重打击使得血糖控制成为持久战。传统降糖药物虽能暂时缓解症状，却无法逆转β细胞的进行性损伤。近年来，科学家们将目光投向一种名为双特异性酪氨酸调节激酶1A(DYRK1A)的分子，它如同细胞增殖的"刹车踏板"，在人类β细胞中表现出独特的调控作用。

法国巴黎西岱大学Bertrand团队在《Molecular Metabolism》发表的研究，首次系统评估了DYRK1A抑制剂在复杂代谢环境下的治疗潜力。研究人员选用自发性糖尿病GK大鼠——这种动物模型完美模拟了人类T2D的渐进性发展过程，从糖耐量受损逐渐演变为显性糖尿病。通过长期给药实验，他们发现小分子抑制剂Leucettinib-92不仅能阻止糖尿病前期向糖尿病转化，更能逆转已确诊糖尿病动物的代谢异常。

研究采用多维度技术路线：通过免疫组织化学定量β细胞增殖率，葡萄糖耐量试验(OGTT)评估全身糖代谢，高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术分析胰岛素敏感性，并结合离体胰岛灌注实验验证胰岛素分泌功能。特别值得注意的是，团队建立了长达数月的慢性给药方案，这在激酶抑制剂研究中颇具创新性。

【结果】

1. 1.

   β细胞增殖重建：短期治疗使糖尿病前期GK大鼠β细胞增殖率提升3倍，长期治疗使糖尿病大鼠β细胞质量增加40%，证实DYRK1A抑制具有持续促增殖效应。

2. 2.

   代谢改善：治疗组空腹血糖下降35%，糖化血红蛋白(HbA1c)显著降低，OGTT曲线下面积减少28%，显示整体葡萄糖稳态改善。

3. 3.

   功能恢复：离体胰岛葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)实验显示，治疗组胰岛素分泌量恢复至正常大鼠水平的80%，且分泌动力学更趋生理性。

【结论】该研究首次证明DYRK1A抑制剂可通过"双管齐下"机制——既扩充β细胞数量又改善细胞功能，实现糖尿病症状的持久缓解。特别值得注意的是，Leucettinib-92在已发生严重代谢紊乱的动物中仍展现疗效，这为临床转化提供重要依据。研究者强调，DYRK1A调控网络可能涉及细胞周期蛋白(cyclins)和转录因子NFAT的协同作用，但其精确分子机制仍需进一步探索。这项研究为开发"治本"型糖尿病药物开辟了新途径，未来或可与其他降糖策略联合应用，实现真正的代谢重塑。