综述：脂质体药物递送系统在肺部疾病中的最新进展与未来展望

这篇综述系统阐述了脂质体（liposome）作为递送载体在肺部疾病治疗中的前沿应用，涵盖核酸（siRNA/mRNA）、多肽、抗结核药物及疫苗佐剂（AS01E/CAF01）的递送策略，重点解析了脂质体与肺表面活性物质（DPPC/SP-B）的相互作用机制，并探讨了pH/酶响应型智能递送系统在肺癌（NSCLC/SCLC）、哮喘（COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等疾病中的临床转化挑战。

　　

脂质体药物递送系统在肺部疾病中的突破性进展

脂质体的进化与分类

自1960年代Alec Bangham发现脂质体以来，这种由磷脂双分子层构成的纳米载体已成为药物递送的明星平台。根据结构可分为单层（SUV/LUV）和多层（MLV/MVV）脂质体，尺寸范围从20 nm的SUV到2000 nm的GUV。创新设计的刺激响应型脂质体（如pH敏感型、磁响应型）能精准释放药物——例如肿瘤微环境的酸性触发药物释放，而聚乙二醇（PEG）修饰的"隐形脂质体"可逃避免疫清除，延长循环时间。首个获批的脂质体药物Doxil^?便是PEG化技术的成功典范。

脂质体与肺部环境的精妙对话

肺部的独特生理结构为脂质体递送创造了理想条件：肺泡表面积达100 m²、血流量丰富且酶活性较低。关键发现显示，含二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）的脂质体与肺表面活性物质成分相似，能穿透粘液屏障并减少巨噬细胞吞噬。Ferguson团队通过尼达尼布脂质体证实，吸入后药物在肺泡滞留时间延长8000倍，且不受支气管肺泡灌洗液（BALF）降解影响。表面电荷调控也至关重要，中性/负电荷脂质体可避开粘液静电捕获，而炎症部位pH响应型脂质体能在病灶区转变为正电荷，增强靶向性。

核酸药物的肺部革命

COVID-19疫情推动了mRNA脂质纳米粒（LNP）技术的飞跃。针对肺纤维化，靶向Srpx2基因的siRNA脂质体通过抑制TGF-β/SMAD通路，显著改善博来霉素诱导的小鼠纤维化。而Vlasova团队开发的离子化脂质聚合物混合载体，成功递送IL-12 mRNA抑制Lewis肺癌进展，CFTR mRNA则修复囊性纤维化模型蛋白功能。值得注意的是，阳离子脂质体（如DOTAP）虽能高效包载核酸，但需通过表面修饰（如透明质酸）降低细胞毒性。

抗结核治疗的纳米武器

结核分枝杆菌的巨噬细胞内寄生特性使传统药物难以奏效。脂质体通过被动靶向富集在肺部，将异烟肼、利福平等药物的疗效提升数倍——例如，载有利福平-衣康酸复合物的脂质体对耐多药结核菌（MDR-TB）的抑制呈现协同效应。更巧妙的是，ε-聚赖氨酸修饰的脂质体增强粘附性，使药物在肺泡的滞留时间延长。疫苗佐剂CAF01（含DDA/TDB）模拟分枝杆菌索状因子结构，目前已在结核亚单位疫苗临床试验中激发持久Th1免疫应答。

呼吸系统疾病的精准打击

在哮喘治疗中，沙丁胺醇脂质体干粉吸入剂（LDPI）实现14小时缓释，较普通制剂作用时间延长2倍。针对慢性阻塞性肺病（COPD），姜黄素脂质体通过抑制IL-8/IL-1β等炎症因子，有效缓解香烟烟雾诱导的支气管上皮细胞衰老。而在ARDS治疗中，甲基强的松龙与N-乙酰半胱氨酸（NAC）共载脂质体经气管给药后，肺部TNF-α水平下降50%，且规避了全身用药的副作用。

临床转化的挑战与智能突破

尽管已有ARIKAYCE^?（阿米卡星脂质体吸入悬液）等产品上市，但大规模生产稳定性、灭菌工艺和ABC现象（PEG化脂质体的加速血液清除效应）仍是产业化的瓶颈。新兴的机器学习（ML）技术正改变研发范式——通过算法预测脂质组成与药物释放的非线性关系，结合微流控技术可实现批次差异<5%。未来，整合人工智能的"数字孪生"模型或将使脂质体设计进入精准预测时代，为肺部疾病的个体化治疗开辟新径。