多重耐药鲍曼不动杆菌临床分离株中多黏菌素异质性耐药机制的研究

本研究针对临床棘手的多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR A. baumannii）感染，通过分析100株临床分离株，首次报道了伊朗地区11%的菌株存在多黏菌素异质性耐药现象，并发现pmrB、lpxC/D基因突变与耐药相关。研究采用群体分析图谱（PAP）、时间杀菌实验和基因测序技术，揭示了耐药亚群在单药治疗中的潜在风险，为临床联合用药和耐药监测提供了关键依据。

　　

在抗生素耐药危机日益严峻的今天，鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）作为"医院超级细菌"的代表，对碳青霉烯类等最后防线抗生素的耐药率持续攀升。这种革兰阴性菌引发的肺炎、血流感染死亡率高达50%，而多黏菌素（colistin）作为最后的治疗选择，其异质性耐药（heteroresistance）现象更成为临床隐忧——看似敏感的菌群中潜藏着耐药亚群，可能导致治疗失败和感染复发。

伊朗Ilam医科大学的研究团队在《New Microbes and New Infections》发表的最新研究，首次系统分析了该国临床分离株的多黏菌素异质性耐药特征。研究人员从德黑兰某三甲医院收集了100株MDR A. baumannii（包括60株烧伤创面分离株），采用微量肉汤稀释法测定9种抗生素MIC，通过群体分析图谱筛选异质性耐药菌株，结合时间杀菌曲线动态观察耐药亚群生长规律，最后对pmrCAB、lpxACD等耐药相关基因进行PCR扩增和测序分析。

3.1 抗菌药物敏感性模式

所有菌株均对多黏菌素敏感（MIC≤1 mg/L），但对其他抗生素呈现惊人耐药：亚胺培南（95%）、环丙沙星（96%）、头孢他啶（96%）等耐药率超85%，证实当地流行株为典型XDR（广泛耐药）表型。

3.2 群体分析图谱

11株菌（11%）在含≥2 mg/L多黏菌素平板上出现耐药亚群，其亚群MIC跃升至≥4 mg/L。值得注意的是，所有异质性耐药株均同时耐亚胺培南，提示碳青霉烯耐药与多黏菌素耐药可能存在协同进化。

3.3 时间杀菌实验

在1×MIC浓度下，标准菌株ATCC19606被完全抑制，而3株异质性耐药菌在6小时出现显著再生；2×MIC浓度下，耐药亚群仍能在12小时后复苏，证实单药治疗可能筛选出耐药突变体。

3.4 突变分析

4株菌携带关键基因突变：pmrB基因A138T/E301D突变可能影响组氨酸激酶功能；lpxD基因G275Ter无义突变导致脂多糖合成终止；特别在ABMK27菌株中，pmrB（E301D）与lpxD（T289I）双突变可能产生协同耐药效应。

这项研究首次揭示伊朗临床环境中，每9株鲍曼不动杆菌就有1株携带"隐形"的多黏菌素耐药亚群。时间杀菌实验再现了临床治疗失败的动态过程——即便使用2倍MIC浓度，耐药亚群仍能"死灰复燃"。基因分析表明，pmrB和lpxD基因突变是主要耐药机制，但仍有7株未发现已知突变，提示可能存在新型耐药通路。这些发现为临床敲响警钟：多黏菌素单药治疗高风险，需结合MIC检测和分子监测；同时揭示了脂质A修饰（lipid A modification）和脂多糖合成通路在异质性耐药中的核心作用，为开发新型抗菌药物提供了靶点。正如作者强调，在抗生素研发青黄不接的当下，加强耐药监测、推广联合疗法和开发快速诊断技术，才是应对超级细菌的务实之策。