Akkermansia muciniphila来源的短链脂肪酸通过抑制神经炎症改善小鼠抑郁样行为及其机制研究

本研究针对抑郁症治疗中传统药物副作用大、疗效有限的问题，通过慢性束缚应激（CRS）抑郁模型，揭示了Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）通过调节肠道菌群-短链脂肪酸（SCFAs）-FFAR2-NF-κB-NLRP3-IL-6/IL-1β通路改善海马区神经炎症的分子机制，为抑郁症的微生物靶向治疗提供了新策略。

　　

抑郁症作为全球重大公共卫生问题，影响着约5%成年人的身心健康。传统抗抑郁药物虽有一定疗效，但存在胃肠道副作用、性功能障碍等不良反应。近年来，肠道菌群-脑轴（MGB轴）研究为抑郁症治疗提供了新思路，其中Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）作为潜在益生菌，在代谢性疾病中展现出显著疗效，但其抗抑郁作用机制尚不明确。更关键的是，抑郁症患者普遍存在肠道菌群紊乱和短链脂肪酸（SCFAs）水平降低的现象，而SCFAs如何通过血脑屏障影响中枢神经系统炎症的分子通路仍有待阐明。

为回答这些问题，重庆医科大学基础医学院神经科学研究所的Jiaolin Wang等研究人员在《Pharmacological Research》发表了重要研究成果。研究团队首先通过荟萃分析7项既往研究，证实抑郁症患者和模型小鼠中A. muciniphila相对丰度显著降低。随后建立慢性束缚应激（CRS）抑郁模型，采用行为学测试（蔗糖偏好实验SPT和强迫游泳实验FST）、16S rRNA测序、气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）检测粪便和血清SCFAs、ELISA检测海马区炎症因子、qPCR检测FFAR2/3表达等关键技术方法，系统探究了A. muciniphila的抗抑郁机制。

3.1 A. muciniphila在抑郁受试者中可能减少

通过整合7项临床和动物研究数据，发现抑郁症患者和模型小鼠中A. muciniphila相对丰度显著降低（IV=-0.36，95%CI=[-0.58,-0.13]），且研究间无异质性（I²=0%）。

3.2 A. muciniphila改善抑郁样行为

CRS模型成功诱导小鼠出现抑郁样行为（SP%降低P=0.0018，不动时间增加P=0.0325）。A. muciniphila干预21天后显著改善这些行为（SP%增加P=0.0006，不动时间减少P=0.007），而安慰剂组无变化。

3.3 A. muciniphila对肠道菌群的影响

α多样性分析显示CRS组ACE、Shannon和系统发育多样性指数显著低于对照组（P<0.05），而A. muciniphila干预后恢复至正常水平。β多样性分析鉴定出22个差异菌属，其中11个属于厚壁菌门，A. muciniphila干预后Akkermansia属成为优势菌群。

3.4 A. muciniphila对粪便SCFAs的影响

CRS组粪便中乙酸（P=0.0004）、丙酸（P=0.0233）等6种SCFAs显著降低，A. muciniphila干预后乙酸（P=0.0001）、丙酸（P=0.0180）等水平显著回升。

3.5 A. muciniphila对血清SCFAs的影响

血清中乙酸（P=0.0056）和丙酸（P=0.0095）水平在CRS组显著降低，且与粪便中对应SCFAs呈强相关（r=0.8107，P=0.0002；r=0.6500，P=0.0105）。

3.6 差异菌属与SCFAs的相关性

Spearman分析显示14个差异菌属与乙酸、丙酸等SCFAs显著相关，其中Akkermansia与乙酸正相关。血清乙酸与SP%显著相关（P<0.05），丙酸与不动时间显著相关（P<0.05）。

3.7 A. muciniphila缓解CRS小鼠的神经炎症

CRS组海马区NF-κB（P=0.0009）、NLRP3（P=0.0002）、IL-6（P=0.0013）和IL-1β（P=0.0151）水平显著升高，A. muciniphila干预后均显著降低（P<0.05）。NF-κB与Akkermansia属和SCFAs均呈显著负相关。

3.8 FFAR2拮抗剂的抵消作用

FFAR2拮抗剂GLPG0974可抵消A. muciniphila的抗抑郁效果，使炎症因子水平回升（NF-κB P=0.0153，NLRP3 P=0.0270），证实FFAR2在通路中的关键作用。

研究结论与讨论部分指出，该研究首次阐明A. muciniphila通过"肠道菌群-SCFAs-FFAR2-NF-κB-NLRP3-IL-6/IL-1β"通路改善抑郁样行为的分子机制。创新性发现包括：1）证实A. muciniphila可同时调节肠道菌群组成和SCFAs水平；2）揭示乙酸和丙酸是介导肠脑交流的关键代谢物；3）明确FFAR2是SCFAs发挥抗炎作用的重要受体。这些发现为抑郁症的微生物疗法提供了理论依据，SCFAs补充或FFAR2激动剂可能成为新型抗抑郁策略。研究也存在样本量较小、未检测磷酸化NF-κB等局限，未来需开展SCFAs直接干预、不同剂量效应等深入研究。