多尺度有限元方法揭示肥厚型心肌病中纤维重构的力学机制及其对心功能的影响

本研究针对肥厚型心肌病(HCM)特征性心肌纤维紊乱的病理机制，通过开发多尺度有限元模型MyoFE，首次量化分析了细胞水平异常(高收缩性、低收缩性和纤维化)对心肌纤维重构的空间分布规律及心功能的影响。研究发现不同病理扰动会形成特征性纤维紊乱模式，且心外膜区域紊乱更显著，同时揭示了纤维化与低收缩性对心泵功能的显著损害，为理解HCM进展机制提供了全新计算框架。

　　

肥厚型心肌病(HCM)作为最常见的遗传性心脏病，每200人中就有1人患病，不仅是年轻人猝死的主要原因，也是成人心力衰竭的重要诱因。这种疾病最典型的病理特征就是心肌纤维的严重紊乱，就像原本整齐排列的麦田突然变得东倒西歪。更令人担忧的是，这种纤维紊乱与致命性心律失常密切相关，但科学家们至今仍未完全理解其形成机制。现有研究表明，心肌细胞收缩功能异常和纤维化可能是关键诱因，但具体如何导致纤维空间排列的改变仍是个谜。

为了破解这个难题，Mohammad Mehri等研究者开发了一套名为MyoFE的多尺度有限元计算框架。这个创新系统就像给心脏装上了"分子显微镜"和"力学传感器"，能够同时捕捉从微观肌球蛋白分子到整个心脏的力学变化。研究人员特别关注三种典型的HCM病理改变：因β-肌球蛋白重链(β-MyHC)突变导致的细胞高收缩性(hypercontractility)和低收缩性(hypocontractility)，以及由细胞死亡引发的替代性纤维化(replacement fibrosis)。

研究采用了几个关键技术方法：1) 整合MyoSim分子模型的有限元框架，模拟从钙离子动态到整个心室的力学行为；2) 基于应力驱动的纤维重定向算法，同时考虑主动收缩和被动应力影响；3) 耦合六腔室Windkessel循环模型实现闭环仿真；4) 采用三种不同空间分布模式(3mm/2.5mm/2mm病灶)评估纤维紊乱的拓扑特性。

研究结果揭示了几个重要发现：

"应力状态比较"部分显示，正常心脏应力分布均匀，而病理模型呈现显著异质性。高收缩模型在收缩期出现局部应力集中，而低收缩和纤维化模型则表现出应力分布失衡。

"纤维重定向比较"通过三维角度分析发现，纤维化模型紊乱最严重。有趣的是，高收缩区域本身纤维变化不大，但会强烈影响周围正常组织；而低收缩和纤维化区域内部纤维则发生显著转向。

"纤维紊乱分析"定量显示，所有病理模型心外膜区域的螺旋角偏差(AD)均显著高于心内膜，这与临床DT-MRI发现高度一致。这种区域性差异提示心肌力学环境对纤维排列有关键影响。

"收缩敏感性"实验证实，纤维紊乱程度与收缩异常程度呈线性相关。低收缩模型在心内膜区域表现出更强的敏感性，暗示不同病理机制可能具有区域特异性。

"收缩应变模式"显示纤维化模型在所有应变方向(纵向、周向、径向)都出现最显著的功能损害，这与临床心脏磁共振特征相符。

"泵血功能比较"通过压力-容积环分析发现，高收缩模型仅出现轻度左移，而低收缩和纤维化模型则分别出现16%和22%的心搏量下降，说明后两者对心功能损害更为严重。

研究结论指出，细胞水平的力学异常会通过应力重新分布导致特征性纤维重构模式。特别值得注意的是，无论病理扰动如何分布，心外膜总是表现出更严重的纤维紊乱，这为理解HCM的区域特异性提供了新视角。在功能影响方面，纤维化和低收缩性对心脏泵功能的损害尤为突出，这提示针对这些病理改变的早期干预可能具有重要临床价值。

这项研究的创新之处在于首次通过计算模拟量化了不同HCM病理机制对纤维重构的贡献，为理解这种复杂疾病提供了全新的"力学视角"。未来，这种多尺度建模框架不仅可以用于研究其他心脏疾病，还可能为个性化医疗和新型靶向治疗策略的开发提供重要工具。正如作者所言，这项研究为探索针对心脏重构的治疗干预措施建立了重要理论基础。