基于计算与实验联用的新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂发现及固体脂质纳米粒递送系统在阿尔茨海默病治疗中的突破性研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)现有治疗药物副作用大、疗效有限的问题，通过计算药物重定位技术筛选出抗癌药物来曲唑(Letrozole)作为潜在乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，并开发了来曲唑负载固体脂质纳米粒(L-SLNs)递送系统。分子对接显示来曲唑与AChE结合能达-9.6 kcal/mol，动物实验证实L-SLNs能剂量依赖性改善认知功能，显著降低脑内AChE活性并提升抗氧化指标(GPx/SOD/CAT)。该研究为AD治疗提供了新型候选药物及高效递送策略，发表于《Scientific Reports》。

　　

在老龄化社会加速的今天，阿尔茨海默病(AD)犹如记忆的橡皮擦，正悄然抹去全球超过5000万患者的认知能力。这种神经退行性疾病的核心病理特征——胆碱能系统衰竭，催生了多款乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEi)的临床应用，但现有药物如多奈哌齐(Donepezil)存在半衰期短、副作用显著等瓶颈。更令人沮丧的是，传统新药研发需耗费10-17年、20-30亿美元，失败率高达90%。面对这一困境，Devaraj Hanumanthappa团队独辟蹊径，将目光投向FDA已批准药物的"老药新用"，通过计算与实验的跨界融合，为AD治疗开辟新赛道。

研究采用计算机辅助药物设计(CADD)、分子动力学模拟(100 ns)、固体脂质纳米粒(SLN)制备等关键技术，以Wistar大鼠为模型开展行为学测试。通过虚拟筛选2860种已上市药物，发现乳腺癌治疗药物来曲唑与AChE催化活性中心的关键氨基酸TRP286/TRP86/PHE338形成稳定相互作用，结合自由能(-10.7 kcal/mol)优于阳性对照多奈哌齐(-10.2 kcal/mol)。采用溶剂蒸发-乳化法制备的L-SLNs粒径102.5 nm，zeta电位-13.7 mV，包封率达82.3%，X射线衍射(PXRD)证实药物成功嵌入脂质基质。

虚拟筛选与分子动力学

通过AutoDock Vina对PDB 4EY7蛋白结构的对接分析，来曲唑在100 ns模拟中保持稳定构象，蛋白/配体RMSD均为2.8 ?，关键残基相互作用占比达69-76%。ADMET预测显示其具有良好的血脑屏障穿透性(logBB=-1.183)和安全性(LD₅₀=2.599 mol/kg)。

纳米制剂表征

场发射扫描电镜(FESEM)显示L-SLNs呈规则球形，透射电镜(TEM)证实粒径100-200 nm。傅里叶变换红外光谱(FTIR)分析表明药物与硬脂酸等辅料无化学相互作用，差示扫描量热法(DSC)显示结晶度降至44.14%，有利于缓释。

药效学评价

在Scopolamine诱导的AD大鼠模型中，高剂量L-SLNs(10 mg/kg)使水迷宫逃避潜伏期从25.67±0.99s降至8.83±1.17s(p<0.001)，显著优于标准治疗组。生化检测显示：

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  AChE活性从1.320±0.126升至1.767±0.145 nm/100mg组织

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  超氧化物歧化酶(SOD)恢复至1.13±0.0165 U/mg(正常组1.64±0.39)

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  海马区神经元排列接近正常，皮质区胶质细胞增生减少

讨论与展望

该研究首次揭示来曲唑通过双重机制对抗AD：既作为AChEi维持突触乙酰胆碱水平，又通过纳米载体增强脑靶向性。L-SLNs的剂量依赖性神经保护作用(2.5-10 mg/kg)为临床转化提供明确梯度参考。相较于常规SLN，该制剂在3个月加速试验中未出现药物析出，Zeta电位稳定性(-57 mV)解决传统纳米粒聚集难题。作者特别指出，这种"老药-新剂型"策略可将研发周期缩短5-8年，为神经退行性疾病治疗提供可借鉴的范式。

未来研究需在灵长类模型中验证认知改善效果，并探索来曲唑对β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积的影响。该成果不仅为AD患者带来新希望，其"计算筛选-纳米改造"的研究思路更为帕金森病、亨廷顿舞蹈症等疾病的治疗开辟创新路径。