基于注意力机制mRNA转录组网络的黑色素瘤免疫检查点抑制剂疗效精准预测模型研究

本研究针对黑色素瘤免疫治疗响应率低（ORR约30%）的临床难题，开发了整合自注意力机制的深度学习模型AMU（Attention mechanism Model for melanoma immUnotherapy），通过分析160个mRNA表达谱预测ICI（Immune Checkpoint Inhibitors）疗效。在验证集（AUC 0.941）和测试集（AUC 0.672）中均优于传统机器学习方法，并发现TNF-TNFRSF1A通路及CD80/CCR3基因的关键作用，为精准免疫治疗提供了新工具和生物标志物。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，黑色素瘤作为对免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）响应较好的癌种，其客观缓解率（ORR）仍仅约30%。现有生物标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等预测准确性不足，临床亟需更精准的预测工具。与此同时，深度学习技术在图像和自然语言处理领域取得突破性进展，特别是Transformer架构通过自注意力（self-attention）机制能有效捕捉数据内在关联。这为利用基因表达数据预测治疗响应提供了新思路。

为突破这一瓶颈，福建医科大学附属肿瘤医院Yi Yin团队联合北京交通大学Tao Zhang等开发了AMU模型（Attention mechanism Model for melanoma immUnotherapy），创新性地将Transformer编码器应用于一维mRNA表达数据分析。该研究发表在《Scientific Reports》上，通过整合来自GSE78220、GSE91061等4个公共数据集的206例患者预处理组织RNA-seq数据，构建了包含20维基因嵌入层和8层多头注意力机制的深度学习网络。关键技术包括：采用TPM标准化和ComBat校正批次效应，使用SMOTE算法平衡数据集，通过SHAP值和t-SNE分析进行模型解释，并与STRING蛋白互作网络比对验证生物学合理性。

模型构建与性能验证

AMU在预处理样本验证集表现出色（AUC 0.941，mAP 0.960），显著优于SVM、随机森林等传统算法。即使在更具挑战性的治疗后样本测试集（GSE91061），仍保持0.672的AUC值，证明其强泛化能力。热图分析显示模型能准确识别与治疗响应相关的关键基因簇（

）。

生物标志物发现

模型解释揭示TNF-TNFRSF1A信号轴是决定ICI疗效的核心通路，与近期Nature报道的TNF-α抑制剂增强免疫治疗效果的小鼠实验相印证。生存分析发现CD80（HR=0.761）和CCR3（HR=0.134）表达与患者预后显著相关，其中CD80作为T细胞共刺激分子，其预测价值得到实验支持。

基因互作网络的可解释性

通过t-SNE降维可视化，发现AMU学习的基因特征向量与STRING数据库蛋白互作网络存在局部一致性。如图4所示，CD4-MAPK14-PTPRC-SOCS1等基因簇的关联模式与实验验证的蛋白互作网络高度吻合（

），证实了嵌入表示学习的生物学意义。

这项研究开创性地证明了Transformer架构在基因表达数据分析中的优越性，其创新价值体现在：方法学上首次将自注意力机制成功应用于非序列型生物数据，开发出性能超越传统算法的预测模型；临床上为黑色素瘤免疫治疗提供了TNF-TNFRSF1A通路和CD80/CCR3等新生物标志物；技术上通过基因嵌入层实现了可解释的表示学习，为后续多组学研究奠定基础。尽管存在样本量有限等局限，但该工作为精准肿瘤学领域"AI+生物标志物"的开发范式提供了重要参考。