嵌合血凝素流感疫苗在小鼠模型中诱导先天性与T细胞免疫反应的机制研究

推荐：为解决季节性流感疫苗保护力有限的问题，研究人员开展嵌合血凝素(cHA)流感疫苗研究，通过序贯接种cH15/3HK14N2HK14和cH4/3HK14N2HK14疫苗，发现CpG 1018佐剂可增强Th1极化T细胞反应，非佐剂疫苗则诱导Th2反应。该研究为通用流感疫苗设计提供新思路。

　　

当前季节性流感疫苗的保护效果波动较大（10%-60%），主要原因是其靶向流感病毒血凝素(HA)头部的免疫显性区域，而该区域易发生抗原漂移。嵌合血凝素(cHA)疫苗通过将季节性流感病毒HA头部替换为非人类亚型来源的头部，将免疫反应重定向至保守的HA茎部区域，成为通用流感疫苗开发的 promising 策略。尽管前期研究表明cHA疫苗能诱导广泛的交叉反应抗体和CD4⁺ T细胞反应，但T细胞免疫在保护中的作用仍不清楚。

在这项发表于《Vaccine》的研究中，Kirill Vasilev等研究人员通过小鼠模型，系统评估了序贯接种第2组cHA疫苗（cH15/3_HK14N2_HK14和cH4/3_HK14N2_HK14）联合CpG 1018佐剂的免疫效果。研究采用流式细胞术分析T细胞亚群，通过被动转移和T细胞清除实验明确保护机制，并利用病毒挑战模型评估免疫保护效果。

3.1 疫苗接种诱导滤泡辅助T细胞(Tfh)和生发中心B细胞(GCB)形成

研究发现，无论是否使用佐剂，cHA疫苗均能诱导引流淋巴结中Tfh细胞增加，但仅佐剂组显著提升脾脏Tfh和GCB细胞比例，提示CpG 1018可增强系统性免疫反应。

3.2 疫苗诱导HA特异性系统性T细胞反应

接种6周后，佐剂组小鼠脾脏中检测到更多多功能CD4⁺效应记忆T细胞（IL2⁺TNFα⁺和IFNγ⁺IL2⁺TNFα⁺），而非佐剂组则呈现Th2型细胞因子(IL-4/IL-5/IL-13)优势分泌。

3.3 疫苗接种降低异源病毒挑战后的炎症反应

用A/Philippines/2/1982(H3N2)病毒挑战后，佐剂组小鼠肺部中性粒细胞、炎症单核细胞浸润显著减少，且病毒载量更低。非佐剂组则出现嗜酸性粒细胞积聚，与Th2反应相关。

3.4 挑战后HA/NA/NP特异性T细胞反应

佐剂组在脾脏和肺部均诱导出针对HA、NA和核蛋白(NP)的多功能T细胞反应，其中H3特异性反应占主导。

3.5 体液免疫而非T细胞直接介导保护

被动转移实验显示，仅佐剂组血清能显著降低病毒载量和体重损失；而T细胞转移或CD4⁺ T细胞清除对病毒清除无显著影响，但会改变先天免疫细胞动态。

该研究首次阐明第2组cHA疫苗通过非中和抗体(nnAbs)而非T细胞直接发挥交叉保护作用。CpG 1018佐剂通过促进Th1极化和GCB形成增强保护效果，而非佐剂疫苗可能因Th2偏态反应导致嗜酸性粒细胞相关病理风险。这些发现为优化通用流感疫苗设计提供了关键依据：既要增强抗体应答，又需平衡Th1/Th2反应以避免免疫病理。未来研究可进一步探索nnAbs与T细胞协同机制，或在C57BL/6等更易产生强T细胞应答的模型中验证保护效果。