气道表面液体中药物的三维输运模拟：黏液流动与纤毛相互作用的机制解析

本研究针对呼吸道药物递送效率受黏液三维共价网络结构和纤毛运动影响的难题，通过建立非线性黏弹性黏液模型，采用浸入边界-有限差分投影法，首次量化分析了沙丁胺醇硫酸盐(SAL)、噻托溴铵(TIO)和利福平(RIF)在气道表面液体(ASL)中的溶解与吸收动力学。研究发现药物溶解度与纤毛附着比(CAR)显著影响药物分布，高溶解度药物更易附着纤毛而非直接沉积上皮，为优化吸入制剂设计提供了关键理论依据。

　　

在呼吸道疾病治疗中，药物能否有效穿透黏液屏障直达病灶一直是重大挑战。气道表面覆盖着由黏蛋白构成的复杂三维网络，其黏弹性特性使黏液黏度可达水的10,000倍，形成天然的药物扩散屏障。与此同时，约2×10¹²根以8-30Hz频率摆动的纤毛，通过协调的波状运动推动黏液层移动——这一被称为黏液纤毛清除(MCC)的生理机制，既是对抗病原体的第一道防线，却也成为药物递送的"双刃剑"。传统研究多采用简化模型，未能真实反映黏液非线性黏弹性与纤毛运动的复杂相互作用，特别是药物与纤毛的附着机制长期未被量化研究。

为破解这一难题，MohammadHadi Sedaghat等团队在《Scientific Reports》发表研究，创新性地将气道表面液体(ASL)建模为包含7μm厚纤周液层(PCL)和10μm厚黏液层的两相流体系统。采用五模非线性Giesekus模型描述黏液流变特性，通过浸入边界法(IBM)精确模拟100×100阵列纤毛的三维运动，结合Noyes-Whitney质量传递方程，首次实现了对三种典型吸入药物（高溶解度的SAL、中等溶解度的TIO和低溶解度的RIF）在ASL中溶解-吸收全过程的动态追踪。研究特别引入纤毛附着比(CAR)参数，建立了药物与纤毛相互作用的量化模型。

关键技术方法包括：1）构建三维ASL分段模型，采用Giesekus黏弹性本构方程；2）开发混合浸入边界-有限差分投影算法，在交错网格上求解流体控制方程；3）基于兔气管纤毛实验数据建立13阶段运动模型；4）应用显式三阶Runge-Kutta法求解对流-扩散方程；5）通过Dirac delta函数实现欧拉-拉格朗日变量插值。所有模拟均在Cyclone超级计算平台完成。

【ASL流动特性】

通过对比四种网格分辨率验证了模型可靠性（表3）。标准参数下测得黏液平均流速为115.4μm/s（表1），与Blake报道的83.3-166.7μm/s范围吻合。速度剖面显示（图5），PCL区因高剪切呈现水性特征，而黏液层速度梯度显著，证实了模型捕捉流体分层特性的能力。

【药物溶解分布】

溶解动力学模拟显示（图6），溶解度差异导致药物在ASL中的分布呈现数量级差异：t=0.05s时RIF仅溶解1.3%，TIO达29%，而SAL已完全溶解。值得注意的是，低溶解度药物（RIF）在ASL中浓度始终低于0.05mg/ml，而SAL的浓度分布范围可达TIO的两倍，证实溶解度在低值区间对药物分布影响更为敏感。

【纤毛附着效应】

引入CAR参数后获得突破性发现（图7）：当CAR从0增至20×10^-5时，SAL在上皮的总沉积分数从100%骤降至20.9%，意味着近80%药物被纤毛截获。这种"纤毛过滤效应"在三种药物中呈现规律性差异：同等CAR下，高溶解度药物更易附着纤毛（SAL 80% > TIO 70% > RIF 65%），揭示溶解度与纤毛亲和力的正相关性。

【时间动力学参数】

表5数据显示，药物扩散系数主导快速转运阶段：三种药物的最大沉积时间均短于1秒，其中SAL仅需0.11秒即可达到峰值沉积。但完全沉积时间呈现显著差异：RIF需7.41秒，而TIO与SAL分别仅需1.5秒和1.39秒，表明低溶解度药物的清除效率受溶解速率严重制约。

这项研究首次在三维尺度揭示了ASL中药物的时空分布规律，建立了CAR量化模型，为吸入制剂设计提供了关键参数：对于需快速起效的支气管扩张剂（如SAL），应优化分子结构减少纤毛附着；而抗生素（如RIF）则需通过纳米载体等技术突破溶解速率限制。该方法可扩展应用于囊性纤维化(CF)、慢性阻塞性肺病(COPD)等病理条件下的药物递送优化，为精准呼吸道治疗开辟新途径。