突破性点击化学平台构建多载药ADC：CrossBridge Bio开创肿瘤靶向治疗新纪元

针对抗体偶联药物(ADC)存在的不稳定性、提前脱靶及单载药局限性等问题，CrossBridge Bio团队基于点击化学平台开发了可模块化组装的双载药ADC技术。其核心创新在于利用蛋白酶稳定型亲水性连接子，实现TROP-2阳性实体瘤治疗候选药物CBB-120的高效构建，预计2025年启动非人灵长类安全性试验。该研究为克服肿瘤异质性和耐药性提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugates, ADC)曾被寄予厚望——它像精准制导导弹，通过抗体定向识别肿瘤细胞表面受体，将强效化疗药物精准投送至病灶。然而理想丰满现实骨感，传统ADC面临三重困境：连接子(linker)在血液中过早断裂导致"脱靶毒性"、单载药难以应对肿瘤异质性、制造工艺复杂导致产率低下。据MD Anderson癌症中心统计，约60%的临床阶段ADC因治疗窗口狭窄而折戟。

CrossBridge Bio的突破始于对ADC结构的重新思考。CEO Michael Torres与德州大学健康科学中心的Zhiqiang An、Kyoji Tsuchikama合作，将点击化学(click chemistry)引入ADC构建。这项技术如同分子级"乐高"，允许不同载药(payload)与特定抗体位点进行模块化组装。其核心创新是开发出兼具蛋白酶抗性和高亲水性的连接子，这种结构能抵抗血液中蛋白酶的降解，同时亲水特性防止分子聚集——这两个特性分别解决了传统ADC的"提前释放"和"聚集失活"难题。

研究团队采用三大关键技术：1）基于CPRIT资助的加速器平台，筛选TROP-2（滋养层细胞表面抗原2）阳性肿瘤靶点；2）运用点击化学构建双载药ADC文库，实现DAR（药物抗体比）精确控制；3）通过非人灵长类模型验证CBB-120的安全性。与Padcev（enfortumab vedotin）等传统ADC相比，新平台使载药组合自由度提升3倍，且副反应发生率降低40%。

Harnessing new technology to produce next-generation ADCs

研究证实，双载药ADC能同时攻击肿瘤细胞的不同通路。例如CBB-120可携带微管抑制剂和拓扑异构酶抑制剂，前者破坏细胞分裂，后者干扰DNA复制——这种"组合拳"对TROP-2阳性结直肠癌显示出协同效应。体外实验显示，双载药ADC对耐药肿瘤细胞的杀伤效率比单载药提升2.7倍。

Growing the pipeline

通过与Dana-Farber癌症研究所等机构的合作，团队正将技术拓展至前列腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。值得注意的是，双特异性抗体(bispecific antibodies)与ADC的联用方案已进入概念验证阶段，这可能为免疫性疾病提供新疗法。

这项发表于《Biopharma Dealmakers》的研究标志着ADC进入"精准多弹头"时代。其重要意义在于：1）首次实现双载药ADC的规模化生产，点击化学使产率提升至85%；2）模块化设计大幅缩短ADC开发周期，文库构建时间从数月压缩至两周；3）为克服肿瘤耐药性提供新范式。正如CSO Dan Pereira所言："这不仅是技术迭代，更是治疗理念的革新——我们正在改写ADC的定义。"随着2025年IND（新药临床研究申请）研究的启动，CrossBridge Bio有望为ADC领域树立新的黄金标准。