双特异性MAIT细胞衔接抗体：点燃肿瘤免疫治疗新纪元的"火花效应"

巴黎生物制药公司开创性地开发了靶向MAIT（黏膜相关恒定T细胞）受体的双特异性抗体技术，通过同时结合肿瘤相关抗原(TAA)和MAIT TCR（T细胞受体），激活T细胞杀伤肿瘤并引发"火花效应"——免疫原性细胞死亡产生的新抗原可激发针对肿瘤的适应性免疫应答，为癌症免疫治疗开辟了新途径。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，如何有效激活人体自身免疫系统对抗癌细胞一直是科学家们攻坚的"圣杯"。尽管PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂已取得突破，但响应率低、耐药性等问题仍困扰着临床。近年来，一类特殊的T细胞亚群——MAIT（Mucosal-associated invariant T，黏膜相关恒定T）细胞因其独特的半恒定TCR（T细胞受体）结构和强大的细胞毒功能，逐渐成为肿瘤免疫治疗的新靶点。

巴黎生物制药公司的研究团队创新性地设计了双特异性MAIT细胞衔接抗体，这种抗体像"分子桥"一样同时结合肿瘤细胞表面的TAA（Tumor-associated antigen，肿瘤相关抗原）和MAIT细胞表面的TCR。当两者结合时，会触发MAIT细胞的活化、脱颗粒并杀伤肿瘤细胞，这一过程被形象地称为"火花效应"。

更令人振奋的是，被杀伤的肿瘤细胞会发生免疫原性细胞死亡（Immunogenic cell death），释放出大量癌症新抗原（Neoantigens）。这些新抗原能进一步激活树突状细胞，启动针对肿瘤的特异性适应性免疫应答，形成持久的"免疫记忆"。这种双重作用机制不仅直接杀伤肿瘤，还能重塑肿瘤微环境，从根本上改变免疫系统对肿瘤的识别和攻击方式。

研究采用的核心技术包括：1）基于结构生物学的双特异性抗体设计，精确靶向MAIT TCR和TAA；2）体外共培养系统验证MAIT细胞对肿瘤的杀伤效率；3）流式细胞术检测T细胞活化标志物（如CD69、CD107a）；4）小鼠肿瘤模型评估体内抗肿瘤效果及免疫记忆形成。

关键研究结果

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   "火花效应"的分子机制

   通过晶体结构解析证实，双特异性抗体能稳定结合MAIT TCR的MR1（主要组织相容性复合体相关蛋白1）结合域，同时与TAA形成高亲和力复合物。这种双重结合使T细胞与肿瘤细胞形成免疫突触，杀伤效率较传统CAR-T提高3倍。

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   适应性免疫应答的激活

   在结肠癌小鼠模型中，治疗组肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中IFN-γ⁺ CD8⁺ T细胞比例增加5倍，且检测到针对肿瘤特异性抗原的抗体反应。二次接种同种肿瘤时，70%小鼠表现出完全保护。

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   广谱抗肿瘤潜力

   该技术对表达不同TAAs（如CEA、PSMA、HER2）的实体瘤均有效，且不受患者HLA（人类白细胞抗原）类型限制，理论上可覆盖更广泛人群。

这项发表于《Biopharma Dealmakers》的研究标志着肿瘤免疫治疗进入新阶段。与传统疗法相比，MAIT细胞衔接抗体具有三大优势：1）利用人体天然存在的MAIT细胞，无需复杂体外扩增；2）通过"火花效应"同时实现直接杀伤和免疫激活；3）突破HLA限制性，适用性更广。未来若能解决MAIT细胞组织分布特异性等问题，该技术有望成为继CAR-T、免疫检查点抑制剂后的第三代肿瘤免疫治疗方案。