二甲双胍通过调控线粒体代谢增强人类少突胶质细胞功能：为神经退行性疾病治疗提供新思路

本研究针对多发性硬化症(MS)等脱髓鞘疾病中髓鞘再生效率低下这一临床难题，通过人类胚胎干细胞(hESC)衍生的少突胶质前体细胞(OPC)单层培养、类器官和嵌合体模型，首次系统证实了二甲双胍通过改变线粒体形态和功能代谢，显著提升人类少突胶质细胞的髓鞘生成能力。该研究为二甲双胍在神经保护性治疗的临床试验提供了关键理论支撑，发表于《Nature Communications》。

　　

在神经科学领域，髓鞘的损伤与修复始终是攻克多发性硬化症(MS)等脱髓鞘疾病的核心难题。随着年龄增长，少突胶质前体细胞(OPC)的分化能力逐渐衰退，导致髓鞘再生效率降低。虽然二甲双胍已被证明能 rejuvenate（ rejuvenate）老年大鼠的OPC功能，但其对人类少突胶质细胞的作用机制仍属未知。更关键的是，现有的人类干细胞衍生模型能否真实模拟成年人的少突胶质细胞特性也亟待验证。这项发表于《Nature Communications》的研究，通过多维度实验模型揭开了二甲双胍促进人类髓鞘再生的神秘面纱。

研究团队采用单细胞RNA测序(scRNAseq)、嵌合体移植和超高分辨率电子显微镜等关键技术，重点分析了来自英国干细胞库的RC17 hESC细胞系。通过建立单层培养、皮质类器官和免疫缺陷Shiverer小鼠嵌合体三种模型，结合来自106名人类胎儿和成人尸检样本的公开测序数据进行比较分析。

模型比较揭示嵌合体最接近成人特征

在"Metformin increases the differentiation of foetal-like hESC-derived monolayer oligodendroglia"部分，单层培养的hESC-OPC经二甲双胍处理后，OLIG2⁺O4⁺和OLIG2⁺MBP⁺少突胶质细胞分别增加0.7倍和0.52倍。但通过人工神经网络(ANN)分析发现，这些细胞更接近胎儿而非成人少突胶质细胞，仍持续表达SOX2等干细胞标志物。

"Metformin increases oligodendrocytes in organoids"部分显示，皮质类器官经二甲双胍处理后MBP免疫荧光面积增加45%，但细胞数量未变。虽然部分细胞开始表达MAG、MOG等成熟标志物，但总体仍处于发育早期阶段。

突破性发现在"Metformin increases the percentage of myelinated axons in the mouse corpus callosum by adult-like hESC-derived oligodendroglia"部分：移植到Shiverer小鼠脑内的人类细胞经二甲双胍处理后，胼胝体区域有髓轴突比例从21.44%显著提升至28.21%。电子显微镜显示髓鞘厚度增加，且这些细胞转录组特征与成人尸检样本高度相似。

线粒体重塑是核心机制

"Metformin increases hESC-derived oligodendroglia differentiation and myelination through mitochondrial alterations"部分揭示，二甲双胍处理组的线粒体截面积在轴突和胶质细胞中均显著增大。伴随NDUFA11（线粒体复合物I亚基）和COX8A（复合物IV亚基）等代谢相关基因上调，TOMM20和CHCHD2蛋白表达增加。值得注意的是，从接受二甲双胍治疗的MS患者脑样本中，同样检测到翻译起始因子EIF1的表达升高。

这项研究首次系统证实：二甲双胍通过改变线粒体形态和功能代谢，以非细胞特异性的方式增强人类少突胶质细胞的髓鞘生成能力。其创新价值在于：

1. 1.

   确立hESC-嵌合体模型是研究人类成人少突胶质细胞的最佳实验系统

2. 2.

   揭示二甲双胍的神经保护作用可能通过全局性调控细胞代谢实现

3. 3.

   为正在进行的使用二甲双胍治疗MS和其他神经退行性疾病的临床试验（如NCT05893225等）提供了分子层面的理论依据

研究也存在一定局限性，如未能明确线粒体变化是数量增加还是体积增大所致，且人类临床样本量较小。但毫无疑问，这项工作为开发针对衰老相关髓鞘再生障碍的代谢干预策略开辟了新途径。