综述：星形胶质细胞与脑微血管内皮细胞在中枢神经系统疾病中的相互作用

这篇综述系统阐述了血脑屏障（BBB）中星形胶质细胞与内皮细胞通过基底膜、缝隙连接（Cx43）、水通道蛋白4（AQP4）和细胞外囊泡等多重机制形成的动态互作网络，揭示了二者在缺血性卒中、癫痫、神经退行性疾病等CNS疾病中协同调控神经血管单元（NVU）稳态的关键作用，为靶向干预BBB功能障碍提供了新视角。

　　

星形胶质细胞与脑微血管内皮细胞的动态对话

结构基础：BBB的"混凝土与钢筋"

星形胶质细胞终足覆盖99%的脑微血管表面，与内皮细胞通过共享基底膜形成三维网络。基底膜中层粘连蛋白（laminin）的α4β1γ1亚型由内皮细胞分泌，而α2β1γ1亚型则由星形胶质细胞产生，通过整合素受体相互锚定。内皮自噬相关基因Atg7缺失会导致纤维连接蛋白（fibronectin）分泌减少，使星形胶质细胞血管覆盖率从90.7%降至58.6%，引发BBB渗漏。

分子桥梁：从缝隙连接到水通道

缝隙连接蛋白43（Cx43）在两种细胞间形成通道网络，其表达水平与星形胶质细胞终足的AQP4呈正相关。当内皮细胞Itga7基因敲除时，Cx43表达异常会导致BBB稳定性破坏。极化分布的AQP4不仅能响应内皮细胞渗透压梯度调节水分子转运，还能通过Ca²⁺信号间接调控内皮紧密连接蛋白分布。

囊泡快递：细胞间的"密函"

星形胶质细胞通过分泌含TGF-β1、VEGF和GDNF的细胞外囊泡维持内皮屏障。在氧糖剥夺（OGD）模型中，星形胶质细胞源性VEGF-A与胸苷磷酸化酶（TYMP）协同作用，导致claudin-5和occludin蛋白错位。有趣的是，正常内皮细胞来源的囊泡可通过PI3K/Akt通路促进星形胶质细胞增殖，而缺血条件下的囊泡则诱导其凋亡。

神经血管耦合：脑活动的"调频师"

谷氨酸（Glu）刺激下，星形胶质细胞释放ATP激活内皮细胞P2Y1受体，促使内皮型一氧化氮合酶（eNOS）产生NO。同时，内皮细胞膜上的KIR2.1和TRPA1通道接收星形胶质细胞信号触发血管舒张，精确匹配神经元活动与血流供应。

疾病中的对话失调

在缺血性卒中模型中，Wnt7a/7b通路激活可减少BBB渗漏；而内皮细胞Cdk5缺失会通过CXCL1-CXCR2轴引发星形胶质细胞反应性增生，降低谷氨酸转运体GLT1功能，诱发癫痫。阿尔茨海默病中，β淀粉样蛋白（Aβ）刺激的星形胶质细胞通过增加转铁蛋白分泌，促进内皮细胞铁转运，导致脑内铁超载。多发性硬化症里，星形胶质细胞分泌的SHH通过Patched1/SMO受体激活内皮细胞GLI1核转位，上调紧密连接蛋白表达。

治疗启示：靶向细胞对话

调控星形胶质细胞Nhe1蛋白可促进缺血后血管修复；内皮稳定剂CU06-1004能抑制AQP4异常表达；阻断星形胶质细胞VEGF-A信号可减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的炎症浸润。最新研究发现，星形胶质细胞分泌的铁调素（hepcidin）可通过调控内皮铁转运蛋白FPN1维持脑铁稳态，为神经退行性疾病提供新干预策略。

这种复杂的"跨界对话"揭示：CNS疾病治疗需从神经-血管-胶质单元整体调控入手，靶向特定细胞间通讯机制或将成为突破血脑屏障治疗困境的关键。