综述：脂质共轭核苷前药在抗病毒治疗中的应用

（编辑推荐）本综述系统阐述了脂质共轭核苷前药（如Brincidofovir、Tenofovir等）通过增强亲脂性、改善膜渗透性、规避磷酸化限速步骤（如ProTide技术）等策略，显著提升抗病毒药物（HIV/HBV/CMV等）生物利用度与靶向递送效率的创新进展，为下一代抗病毒疗法开发提供重要参考。

　　

脂质共轭核苷前药：抗病毒治疗的革命性策略

引言

核苷类似物作为抗代谢药物，通过干扰病毒DNA/RNA合成发挥抗病毒作用。然而其临床应用受限于亲水性、膜渗透性差及首过代谢等问题。脂质共轭技术通过共价连接脂质分子（如胆固醇、长链脂肪酸），显著改善药物特性。例如，人平衡型核苷转运体1（hENT1）依赖的细胞摄取过程可被脂质修饰规避，而单磷酸化限速步骤可通过ProTide等前药技术（如Tenofovir的磷酰化修饰）直接绕过。

Cidofovir的脂质化突破

Cidofovir（CDV）作为无环核苷膦酸盐，需转化为二磷酸形式抑制CMV等DNA病毒聚合酶。其脂质前药Brincidofovir通过十六烷氧基丙酯修饰，口服生物利用度提升20倍，且能靶向感染细胞的内质网，显著降低肾毒性。动物模型显示，该前药对天花病毒（VARV）的EC₅₀达0.07 μM，较母药降低100倍。

Tenofovir的递送优化

Tenofovir（TNF）的脂质前药Tenofovir alafenamide（TAF）采用异丙氧羰基氧甲基保护基，在淋巴组织中转化率提升90%。其血浆稳定性是Tenofovir disoproxil的10倍，且对HIV的抑制浓度（IC₅₀）降至0.005 μM。结构分析表明，TAF的苯氧基修饰可定向增强肝细胞摄取，使HBV治疗剂量从300 mg/天降至25 mg/天。

Remdesivir的脂质启示

尽管Remdesivir（RDV）需静脉给药，其脂质化代谢物GS-441524三磷酸（RVn-TP）能嵌入病毒RNA链终止复制。最新研究发现，C16脂链修饰的类似物在肺组织浓度提升8倍，提示脂质化可改善COVID-19治疗的器官靶向性。

靶向治疗的未来

Lamivudine（3TC）的肉豆蔻酰化衍生物通过膜锚定作用，在HIV感染细胞中滞留时间延长3倍。而Emtricitabine的棕榈酸共轭物可穿透血脑屏障，脑脊液浓度达到治疗水平的2.5倍。LAVR-289等新型脂质前药对VZV的抑制活性提升700倍，印证了结构优化对扩大抗病毒谱的关键作用。

结论

脂质共轭技术通过"一石三鸟"策略——提升稳定性、增强靶向性、降低毒性，正重塑抗病毒药物研发格局。从Brincidofovir到TAF的成功案例表明，合理设计脂质载体（如可裂解酯键、两亲性分子）将加速广谱抗病毒药物的临床转化。