靶向CD371的IL-18装甲型CAR T细胞在难治性急性髓系白血病治疗中的突破性进展

为解决急性髓系白血病(AML)中嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗效不佳的难题，Memorial Sloan Kettering癌症中心团队开发了搭载突变CD28共刺激域(SAVVY)和持续分泌IL-18的CD371靶向CAR T细胞(CD371/SAVVY/IL-18 CAR)。I期临床试验(NCT06017258)显示，单次输注3×104 CAR T-cells/kg即可在移植后复发/难治性AML患者中实现白血病清除，且无移植物抗宿主病(GVHD)，为AML免疫治疗开辟新途径。

　　

急性髓系白血病(AML)作为最具侵袭性的血液恶性肿瘤之一，长期面临治疗困境。尽管嵌合抗原受体(CAR)T细胞在B细胞恶性肿瘤中取得显著成功，但在AML领域却屡屡受挫。这种差异主要源于AML缺乏理想靶点、免疫抑制微环境以及治疗后易出现T细胞耗竭等问题。更棘手的是，接受异基因造血干细胞移植后复发的患者，既需要克服白血病耐药性，又要避免诱发移植物抗宿主病(GVHD)，临床选择极为有限。

Memorial Sloan Kettering癌症中心的Mark B. Geyer团队在《Blood》发表的这项研究，开创性地设计了"三重武装"的CAR T细胞——通过靶向CD371(一种在AML细胞高表达的WNT信号通路配体)、采用突变型CD28共刺激域(SAVVY)减少耗竭，并赋予持续分泌白细胞介素18(IL-18)的能力。这种CD371/SAVVY/IL-18 CAR T细胞在I期临床试验中展现出惊人潜力：仅需3×10⁴ cells/kg的低剂量，就能清除对≥5线治疗无效的移植后AML，且不引发GVHD。

研究采用的关键技术包括：1) 构建含突变CD28结构域和IL-18分泌元件的慢病毒载体；2) 开展剂量递增I期临床试验(NCT06017258)，入组5例复发/难治性AML患者；3) 通过单细胞RNA测序分析外周血免疫细胞动态变化。

研究结果显示：

1. 1.

   临床响应：3例接受3×10⁴ cells/kg剂量的多线治疗失败患者实现AML清除，且无剂量限制性毒性；而2例接受3×10⁵ cells/kg患者出现严重细胞因子释放综合征(CRS)和骨髓抑制，提示低剂量更安全有效。

2. 2.

   免疫特征：单细胞分析揭示响应者外周血中CAR T细胞以细胞毒性CD8⁺效应T细胞为主，同时伴随自然杀伤细胞(NK细胞)的持续活化，表明IL-18可能协同增强先天免疫。

3. 3.

   安全性：所有患者均未出现GVHD，突破性地解决了移植后免疫治疗的禁忌问题。

这项研究标志着AML免疫治疗的重要转折点：首先，CD371靶点展现出优越的特异性；其次，SAVVY结构有效延缓T细胞耗竭；最重要的是，IL-18的"装甲"设计不仅增强CAR T细胞自身功能，还可能通过激活NK细胞等先天免疫细胞形成"双保险"抗肿瘤机制。这些发现为开发下一代多功能CAR T产品提供了范式，尤其为移植后复发这一临床难题带来曙光。未来需要更大规模研究验证长期疗效，并探索IL-18与其他细胞因子的协同效应。