YY1乳酸化修饰通过靶向PU.1-BTG2轴促进口腔黏膜下纤维化的成纤维细胞衰老机制

本研究揭示了槟榔碱通过代谢重编程诱导转录因子YY1乳酸化（K183位点），进而激活PU.1-BTG2信号轴驱动口腔黏膜下纤维化（OSF）的新机制。作者发现乳酸化修饰的YY1显著上调PU.1（3.5倍mRNA/3倍蛋白），通过染色质免疫共沉淀（ChIP-qPCR）证实PU.1直接结合BTG2启动子，促进成纤维细胞衰老（SA-β-gal阳性）和胶原沉积。该研究首次将代谢修饰（lactylation）、表观调控与纤维化联系起来，为OSF治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

PU.1在OSF中上调并促进成纤维细胞活化

鉴于PU.1在组织纤维化中的重要作用，我们首先探究了其在OSF发病机制中的角色。免疫组化显示PU.1主要定位于纤维组织中成纤维细胞的细胞核内，而正常颊黏膜（NBM）几乎不表达（图1A）。免疫荧光共定位实验进一步证实PU.1与成纤维细胞标志物α-SMA共表达。Western blot分析显示OSF组织中PU.1蛋白水平较正常组织升高约3倍（p<0.001）。体外实验表明，100 μM槟榔碱处理可使人口腔成纤维细胞中PU.1 mRNA表达增加3.5倍，蛋白水平同步上升。

Discussion

口腔黏膜下纤维化（OSF）是一种慢性、隐匿性且具有恶性转化潜能的疾病，槟榔碱作为其主要生物碱成分已被确认为关键致病因子。本研究发现PU.1不仅是成纤维细胞极化的关键调控因子，其活性还受到YY1乳酸化修饰的直接影响。特别值得注意的是，YY1第183位赖氨酸（K183）的乳酸化突变会完全阻断其对PU.1-BTG2通路的激活能力，这为开发特异性抑制剂提供了精确靶点。

Conclusion

综上所述，本研究首次阐明槟榔碱通过YY1乳酸化修饰激活PU.1-BTG2信号轴，从而驱动成纤维细胞衰老和纤维化的分子机制。这些发现不仅揭示了代谢-表观遗传交叉调控在纤维化中的核心作用，更为OSF的精准治疗提供了新策略——靶向YY1乳酸化位点或干预PU.1-BTG2通路可能成为未来治疗突破口。