综述：解码AML1/ETO易位密码：t(8;21)急性髓系白血病的发病机制与前沿治疗策略深度探索

这篇综述系统解析了t(8;21)急性髓系白血病(AML)中AML1-ETO(AE)融合蛋白通过表观遗传重编程(DNA甲基化、组蛋白修饰)与协同遗传事件驱动白血病的机制，重点探讨了AE9a剪接变体、c-Myc通路异常等关键靶点，并评述了组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、植物天然产物(如Platycodin D)及纳米递药系统等治疗策略的突破性进展。

　　

结构与功能：AML1-ETO融合蛋白的分子密码

AML1(RUNX1)基因的Runt同源结构域(RHD)与ETO的锌指基序共同构成AE融合蛋白，保留DNA结合能力但丧失转录激活功能。值得注意的是，截短型变体AE9a因缺失NHR3/NHR4结构域而表现出更强的致白血病潜能，其与核心结合因子(CBF)的异常互作可加速造血干细胞的恶性转化。

表观遗传风暴：白血病发生的隐形推手

AE通过招募组蛋白去乙酰化酶(HDAC)、DNA甲基转移酶(DNMT)等形成转录抑制复合物，导致HOX基因簇等关键调控网络沉默。全基因组分析显示，t(8;21)AML患者呈现独特的DNA超甲基化模式，与FLT3-ITD等突变协同破坏细胞分化程序。

通路劫持：致癌网络的协同激活

c-Myc信号通路的异常激活是AE驱动白血病的核心机制。研究发现，AE9a可通过抑制miR-193a-5p解除对c-Myc的调控，而Wnt/β-catenin通路的持续激活则维持白血病干细胞自我更新能力。

治疗破局：从传统药物到智能纳米疗法

传统表观遗传药物如HDAC抑制剂伏立诺他(SAHA)虽能部分恢复基因表达，但单药疗效有限。新型策略聚焦于：1）靶向AE的NHR2寡聚化结构域的小分子抑制剂；2）调控miR-9/TET1轴逆转DNA甲基化；3）黄芩苷(Wogonoside)通过ROS/JNK通路诱导凋亡。尤其值得关注的是，负载Platycodin D的pH响应型纳米粒可显著提高药物在骨髓中的靶向蓄积。

未来挑战：穿越克隆异质性的迷雾

尽管嵌合抗原受体(CAR)-T细胞靶向AE抗原表位等免疫疗法崭露头角，但白血病干细胞亚克隆的表型可塑性仍是治愈障碍。整合单细胞测序与类器官模型将有助于解析耐药机制，而天然产物联合表观遗传调节剂的"多靶点鸡尾酒疗法"可能成为突破方向。