红海海绵Haliclona fascigera和Stylissa carteri的植物化学成分及其在结肠癌治疗中的抗癌潜力研究

研究人员针对结肠癌治疗药物开发需求，开展红海海绵Haliclona fascigera（HFE）和Stylissa carteri（SCE）提取物的抗癌机制研究。通过LC-MS/MS鉴定59种代谢物，发现SCE对结肠癌细胞HCT116和HT-29的IC50显著低于HFE（1.9 vs 46.5 μg/mL），并通过调控Bcl-Xl/p53通路诱导细胞凋亡。分子对接显示eicosanamide对Bcl-2/Survivin/KRAS p.G12C靶点结合力优于阳性药，为海洋抗癌药物开发提供新候选。

　　

在全球范围内，结肠癌是第三大常见恶性肿瘤，每年导致超过86万人死亡。尽管现有化疗方案如FOLFOX和靶向药物如西妥昔单抗取得一定疗效，但耐药性和严重副作用仍是临床面临的重大挑战。海洋生物作为天然活性物质的宝库，已有多个抗癌药物如阿糖胞苷（Ara-C）和艾日布林（Halaven）源自海绵提取物，这为开发新型抗癌剂提供了重要思路。

沙特阿拉伯Jeddah大学的Samah S. Abuzahrah团队在《Current Research in Biotechnology》发表研究，首次系统分析红海特有海绵Haliclona fascigera（HFE）和Stylissa carteri（SCE）的抗结肠癌活性。研究采用RP-HPLC-QTOF-MS技术鉴定代谢物，通过SRB法检测细胞毒性，结合流式细胞术分析细胞周期和凋亡，并运用分子对接评估化合物与关键靶点的相互作用。

3.1 代谢物特征分析

LC-MS/MS鉴定出59种代谢物，其中氮化合物占比最高（HFE 68.62%，SCE 62.85%）。首次发现dysidone A等22种氮化合物及eicosanamide等13种长链酰胺。SCE特有的二萜糖苷和倍半萜（相对丰度11.83%）可能是其高活性的物质基础。

3.2 细胞活力分析

SCE对HCT116和HT-29的IC₅₀分别为1.9±0.04和7.8±0.6 μg/mL，显著优于HFE（46.5±1.3和61.9±2.2 μg/mL），且HCT116对SCE敏感性高于HT-29。

3.3 细胞凋亡检测

HFE诱导HCT116和HT-29晚期凋亡率达88.72%和90.50%，而SCE分别为58.36%和72.22%。但SCE在HT-29中引发更高坏死率（22.71%），提示二者作用机制差异。

3.4 细胞周期分析

SCE主要阻滞S期（HCT116 S期比例从42.5%升至61.6%），HFE则显著影响G2期（HT-29 G2期细胞从15.2%增至68.5%），表明二者通过不同周期调控途径抑制肿瘤。

3.6 qPCR分析

HFE使HT-29细胞Bcl-Xl表达下调至0.10倍，同时上调HCT116的p53表达1.51倍，证实其通过双重调控促凋亡/抑凋亡基因发挥作用。

3.7 分子对接

eicosanamide对Bcl-2（-8.9372 kcal/mol）、Survivin（-7.7632 kcal/mol）和KRAS p.G12C（-8.3805 kcal/mol）的结合能超过阳性对照药阿霉素。关键残基分析显示，其与Bcl-2的Asp103/Arg107形成氢键，与venetoclax（抗癌药）作用位点一致。

该研究首次揭示红海海绵SCE的强效抗癌活性与其独特二萜糖苷成分相关，其IC₅₀值接近临床用药阿霉素。分子机制上，两种提取物通过差异调控细胞周期（S期vs G2期）和凋亡通路（Bcl-Xl/p53）发挥协同抗癌作用。eicosanamide等多靶点抑制特性的发现，为克服KRAS p.G12C（常见结肠癌耐药突变）等难治靶点提供新思路。这项研究不仅拓展了海洋药物资源库，也为开发低毒高效的结肠癌天然疗法奠定理论基础。