酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼与雷多替尼双重抑制人细胞色素P450 2J2/2C8的催化功能与基因表达：对白血病治疗中药物相互作用及血管调节的潜在影响

【编辑推荐】本研究揭示酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）尼洛替尼和雷多替尼通过竞争性抑制（Ki值0.41/0.22 μM）显著抑制细胞色素P450（CYP）2J2/2C8的催化活性（如阿司咪唑O-去甲基化、利伐沙班羟基化），并下调其mRNA表达（可能经PPARα通路），临床浓度下可能干扰14,15-EET介导的血管舒张及癌症进程，为白血病治疗中的药物-疾病交互提供新见解。

　　

Highlight

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）尼洛替尼与雷多替尼对CYP2J2和CYP2C8的双重抑制效应

Materials

实验材料包括阿司咪唑、14(15)-环氧二十碳三烯酸及其氘代衍生物（Cayman公司）、利伐沙班（东京化学工业）等，关键试剂如6α-羟基紫杉醇和多西他赛购自多伦多研究所。

Inhibitory effects of TKIs on CYP2J2 and CYP2C8 activities

在治疗白血病的TKIs中，尼洛替尼和雷多替尼表现突出：将CYP2J2介导的阿司咪唑O-去甲基化及利伐沙班羟基化活性压制至<20%，同时对CYP2C8催化的紫杉醇6α-羟基化也有同等强度抑制。两者对阿司咪唑代谢的竞争性抑制常数（K_i）分别为0.41和0.22 μM，暗示其临床浓度下可能完全“冻结”这两种P450酶的功能。

Discussion

这些TKI“双煞”不仅直接抑制CYP2J2/CYP2C8的催化活性，还能通过下调mRNA表达（Huh-7细胞中可能经由PPARα通路）长期削弱酶量。考虑到14,15-EET作为血管舒张因子和癌症帮凶的双重角色，这种抑制可能像“同时踩下刹车和油门”，既影响血压调控又干扰肿瘤微环境。

Conclusion

尼洛替尼和雷多替尼凭借低于血浆浓度的K_i值，在临床中可能成为CYP2J2/CYP2C8的“强力封锁者”。它们对花生四烯酸代谢通路的干扰，犹如在血管舒张和癌症进展的“交叉路口设置路障”，为白血病治疗中的药物-疾病交互作用提供了新的预警机制。