RNF217-KEAP1-NRF2反馈环路通过抑制铁死亡赋予食管鳞癌治疗抗性的机制研究

本研究揭示了食管鳞癌(ESCC)中RNF217-KEAP1-NRF2反馈环路通过抑制铁死亡(ferroptosis)导致放化疗抵抗的新机制。研究发现E3泛素连接酶RNF217通过促进KEAP1泛素化降解，激活NRF2信号通路，从而抵抗放疗诱导的铁死亡；而NRF2又可转录激活RNF217表达，形成正反馈循环。该发现为克服ESCC治疗抵抗提供了新靶点。

　　

Highlight

细胞系与细胞培养

Kyse30、Kyse140等食管癌细胞系来自德国生物资源中心，HEK293T细胞来自中国科学院上海细胞库。所有细胞均采用含10%胎牛血清(FBS)的DMEM培养基，在37°C、5% CO₂条件下培养。

铁死亡不敏感性导致ESCC细胞放射抵抗

通过分次照射(总剂量60 Gy/6周)成功建立放射抵抗细胞系Kyse30R和Kyse520R。与亲代细胞相比，抵抗细胞在不同辐射剂量下均表现出显著增强的克隆形成能力和存活率。有趣的是，这些抵抗细胞对铁死亡诱导剂erastin和RSL3的敏感性明显降低，提示铁死亡抑制可能是放射抵抗的关键机制。

讨论

放化疗抵抗是影响癌症患者疗效和总生存的关键因素。我们的研究发现，在放射抵抗的ESCC细胞中，高表达的RNF217通过增强NRF2活性发挥作用。在辐射应激下，KEAP1-NRF2通路异常激活，形成RNF217-KEAP1-NRF2正反馈环路，最终通过抑制铁死亡导致治疗抵抗。这一发现为开发针对ESCC治疗抵抗的新策略提供了理论基础。

结论

本研究首次阐明RNF217通过调控KEAP1-NRF2信号轴抑制铁死亡，从而介导ESCC放化疗抵抗的分子机制。靶向这一反馈环路可能成为克服ESCC治疗抵抗的有效策略。