综述：核纤层蛋白病中的无菌性炎症

这篇综述系统阐述了核纤层蛋白（LMNA）突变引发的无菌性炎症（sterile inflammation）机制，重点解析了细胞质自DNA（self-DNA）通过cGAS-STING、AIM2/NLRP3炎症小体等通路激活先天免疫反应，导致慢性炎症加速疾病进展的分子机制，并探讨了靶向IL-6/JAK-STAT、维生素D受体（VDR）等治疗策略在早衰症（HGPS）等核纤层蛋白病中的应用前景。

　　

核纤层蛋白病中的无菌性炎症：从机制到治疗

1. 引言

核纤层蛋白（lamins）是构成核纤层的关键中间纤维蛋白，由LMNA基因编码的A型核纤层蛋白（lamin A/C）和LMNB基因编码的B型核纤层蛋白（lamin B1/B2）共同维持核结构完整性。超过500种LMNA突变可导致包括肌营养不良、脂肪代谢障碍和早衰症（HGPS）在内的20余种疾病。HGPS因携带LMNA c.1824C>T（p.G608G）突变产生截短蛋白progerin，成为研究衰老机制的经典模型。

2. 无菌性炎症的触发机制

当核膜完整性受损时，染色质片段、微核和线粒体DNA（mtDNA）泄漏至胞质，被模式识别受体（PRRs）如cGAS、AIM2和TLR9识别。这些损伤相关分子模式（DAMPs）激活NFκB、IRF3等转录因子，驱动IL-1β、IL-6和干扰素（IFN）等促炎因子表达。在HGPS中，复制应激和核脆性导致胞质DNA累积，引发持续低度炎症，称为"炎症衰老"（inflammaging）。

3. 自DNA感知通路的核心作用

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  cGAS-STING的非经典激活：尽管HGPS细胞中STING依赖的炎症反应活跃，但缺乏经典通路的cGAMP合成和STING高尔基体转运特征。维生素D受体激动剂calcitriol可恢复STING经典功能，同时抑制非经典通路。

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  炎症小体的激活：AIM2识别核泄漏的dsDNA，NLRP3感知氧化的mtDNA，共同激活caspase-1并切割IL-1β前体。抑制剂MCC950和dapansutrile在HGPS小鼠中分别延长寿命19%和40%。

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  JAK-STAT通路的枢纽地位：IL-6和IFN通过JAK1/2-STAT1/3轴放大炎症信号。临床药物baricitinib（JAK抑制剂）联合高脂饮食可使HGPS雄性小鼠寿命延长47%，并改善脂肪萎缩和主动脉病变。

4. 治疗策略的突破性进展

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  靶向STING：共价抑制剂H-151通过阻断STING棕榈酰化，减少HGPS小鼠血管平滑肌细胞（VSMC）丢失和内脏脂肪萎缩。

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  免疫调节干预：抗IL-6受体抗体tocilizumab改善肌纤维分化，而STAT1单等位基因敲除（Stat1^+/-）显著缓解皮肤和骨骼肌退化。

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  代谢重整：高脂饮食通过维持脂肪组织储备，使HGPS小鼠寿命翻倍，提示能量代谢与炎症的密切关联。

5. 未来展望

当前研究仍存在关键盲点：不同LMNA突变是否激活特异性的DNA传感器？组织微环境中免疫细胞如何响应核纤层缺陷？解决这些问题将推动精准治疗策略的开发。现有证据表明，联合靶向炎症通路（如baricitinib）和核纤层修复（如lonafarnib）可能是逆转核纤层病理的可行方向。

6. 结语

核膜-基因组-线粒体的三位一体紊乱，通过自DNA感知通路点燃慢性炎症之火，加速核纤层蛋白病的进展。解码这些机制不仅为HGPS等罕见病带来希望，也为衰老相关疾病提供了新型干预靶点。