新型TRPA1激活剂：基于1,2-二氢吡啶的N-O杂双环系统在GLP-1分泌与神经保护中的突破性研究

（编辑推荐）本研究通过多样性导向合成策略，开发了富含sp3杂化的1,3-二氮杂-4-氧杂双环[3.3.1]壬烯衍生物，首次揭示其作为非共价TRPA1激动剂通过钙内流促进GLP-1分泌，并证实先导化合物4b通过调控caspase-3表达抵抗糖尿病模拟环境下的神经元凋亡，为糖尿病神经病变提供了新型口服小分子治疗策略。

　　

Highlight

本研究制备了一组结构新颖的sp³杂化双环化合物，通过独特的硝基so Diels-Alder（NDA）反应构建核心骨架，经[3.3]-σ迁移重排和串联还原环化等关键步骤，高效获得了含氧氮杂双环的分子库。

Chemistry

如方案1所示，以吡啶为起始原料，在甲基氯甲酸酯存在下形成吡啶鎓盐，随后与格氏试剂反应生成1,2-二氢吡啶（DHP）中间体1a-l。该过程伴随5-30%的1,4-DHP副产物生成。所有格氏试剂均采用新鲜制备的THF溶液，通过回流活化镁屑与相应卤代烃获得。

Conclusion

本工作成功构建了具有三维结构的N-O杂双环化合物库，其中含间位吸电子/亲脂基团的衍生物（如4b）展现出优异的TRPA1激活能力。Western blot和免疫荧光证实，外消旋4b能显著逆转高糖环境下caspase-3的异常表达，其良好的ADME特性提示该骨架可作为口服神经保护剂的优势先导结构。

（注：根据要求省略了文献引用标识[ ]和Figure 1等图示标识，专业术语均保留英文缩写并标注sp³等格式，采用生动表述如"分子库""优势先导结构"等体现专业性）