综述：吡咯并苯二氮卓二聚体在化疗和抗体-药物偶联物中的应用

这篇综述系统阐述了吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体作为高效DNA小沟结合剂的作用机制，及其在抗体-药物偶联物（ADC）开发中的关键价值。文章重点解析了PBD二聚体通过形成DNA链间交联（ICL）诱导肿瘤细胞凋亡的特性，并探讨了其结构优化策略与临床转化前景，为靶向抗癌治疗提供了新思路。

　　

引言

吡咯并苯二氮卓（PBD）类化合物自1960年代从链霉菌（Streptomyces）中被发现以来，其独特的抗癌机制持续引发研究热潮。这类分子以芳香A环、二氮卓B环和吡咯烷C环构成核心骨架，通过N¹⁰-C¹¹位点的亚胺基团与DNA小沟中鸟嘌呤的氨基共价结合，特异性识别5'-嘌呤-鸟嘌呤-嘌呤序列，形成难以修复的DNA链间交联（ICL），最终导致肿瘤细胞凋亡。

从单体到二聚体的进化

当两个PBD单体通过碳链连接形成二聚体时，其抗癌效能产生质的飞跃。PBD二聚体可同时与双链DNA的两个鸟嘌呤残基结合，不仅扩大了作用表面积，更通过"双锚定"效应显著提升序列选择性和细胞毒性。实验数据显示，二聚体的活性可达单体化合物的1000倍，且能有效逃逸DNA修复机制，这种特性使其成为抗体-药物偶联物（ADC）理想的高效载荷（payload）。

ADC领域的突破性应用

在ADC设计中，PBD二聚体凭借皮摩尔级别的细胞毒性、旁观者效应（bystander effect）和诱导免疫原性细胞死亡（ICD）的能力脱颖而出。例如已进入临床阶段的Lonca（loncastuximab tesirine）通过CD19抗体精准递送PBD二聚体，在淋巴瘤治疗中展现出显著优势。结构优化方面，C2-位聚乙二醇（PEG）修饰可改善溶解性，而N¹⁰-甲氧羰基保护则能稳定血液循环中的偶联物。

临床转化挑战与展望

尽管PBD-ADC在血液肿瘤中取得进展，实体瘤应用仍面临肿瘤微环境穿透性和脱靶毒性等挑战。最新研究正探索通过调整连接子（linker）的裂解特性、优化抗体靶向性等策略提升治疗窗口。随着Enhertu等ADC药物的成功，PBD二聚体作为第三代ADC载荷的代表，其临床价值将持续释放。

结论

PBD二聚体从天然产物到ADC核心元件的转化历程，完美诠释了"魔法子弹"治疗理念。未来研究需在分子设计、作用机制和临床方案三个维度持续创新，方能充分发挥这类"肿瘤细胞特洛伊木马"的治疗潜力。