综述：神经退行性疾病中靶向蛋白质降解的当代趋势

这篇综述系统阐述了靶向蛋白质降解（TPD）技术在神经退行性疾病（NDs）治疗中的突破性进展，重点介绍了蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）等策略如何通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径清除β-淀粉样蛋白（Aβ）、α-突触核蛋白等致病蛋白，为传统"不可成药"靶点提供了全新解决方案。

　　

蛋白聚集是神经退行性病变的元凶

大量研究表明，β-淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白、α-突触核蛋白等错误折叠蛋白的异常聚集是阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病的共同病理特征。这些蛋白寡聚体形成的神经毒性沉积物会破坏突触功能，引发氧化应激和炎症反应，最终导致神经元死亡。

细胞内的蛋白质降解机器

真核细胞通过两大系统维持蛋白质稳态（proteostasis）：泛素-蛋白酶体系统（UPS）负责降解短寿命的可溶性蛋白，而自噬-溶酶体途径（ALS）则能清除蛋白聚集体和受损细胞器。这两种系统既独立运作又相互补充，共同构成细胞内"蛋白质质检中心"。

药物开发中的TPD策略

靶向蛋白质降解（TPD）技术通过劫持细胞天然降解系统，为传统小分子难以靶向的"不可成药"蛋白提供了全新解决方案。其中最具代表性的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）采用"三体结构"设计：一端结合靶蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，中间通过连接链桥接，形成三元复合物促使靶蛋白被UPS降解。

溶酶体系统（靶向细胞外或跨膜蛋白）

对于UPS难以处理的大分子蛋白聚集体，溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）通过内吞作用将细胞外蛋白导向溶酶体降解。这种策略特别适用于清除Aβ等分泌型致病蛋白，其独特之处在于能利用细胞膜上的阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体（CI-M6PR）完成靶标递送。

TPD的脑部递送挑战

TPD疗法面临的主要瓶颈是血脑屏障（BBB）穿透性问题。由于多数异双功能降解剂分子量较大，其溶解度和渗透性往往不符合类药性原则。目前正在探索的策略包括纳米载体递送、聚焦超声开放血脑屏障等创新方法。

结论与未来展望

TPD技术为神经退行性疾病治疗开辟了新纪元，特别是针对传统疗法束手无策的蛋白聚集病理。未来研究需要优化降解剂的脑部递送效率，同时探索更多新型降解途径如抗体PROTAC（AbTAC）、自噬靶向嵌合体（AUTOTAC）等。随着对蛋白质稳态调控网络的深入理解，TPD有望成为对抗神经退行性病变的利器。