EZH2抑制剂与降解剂研发新进展：癌症表观遗传治疗的前沿探索与挑战

（编辑推荐）本综述系统梳理了2020年以来EZH2（zeste同源增强子2）靶向治疗的最新进展，聚焦PRC2（多梳抑制复合体2）核心组分EZH2在肿瘤表观遗传调控中的双重作用（催化H3K27me3甲基化与非酶促支架功能），详解SAM竞争性抑制剂（如Tazemetostat/Valemetostat）和PROTAC降解剂（MS1943/YM281等）的研发突破，并探讨联合免疫治疗等下一代策略应对耐药挑战。

　　

亮点

EZH2作为PRC2复合物的催化核心，通过其C端SET结构域以S-腺苷-l-蛋氨酸（SAM）为甲基供体，介导组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me1/2/3）的序贯甲基化[12,44–46]。这一酶活性依赖于保守的结构元件——被调控性pre-SET和post-SET区域包围的催化SET结构域，这些区域维持着活性位点的架构。

近期小分子EZH2抑制剂进展

作为PRC2的催化组分，EZH2已成为多种恶性肿瘤的关键致癌驱动因子，其过表达与侵袭性肿瘤表型和患者生存率降低相关[11,47,48]。基于SKLB1049的骨架，Yu等人在2020年系统优化了"尾部"结构，开发出新型(E)-1,2-二苯乙烯衍生物，最终鉴定出化合物5具有强效的酶抑制活性（EZH2^WT IC₅₀ = 22.0 nM）（图1）[49]。

讨论与结论

Zeste同源增强子2（EZH2）是一种组蛋白甲基转移酶，可催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3），导致转录抑制。作为PRC2的催化亚基，EZH2在发育和分化过程中的基因沉默起着关键作用。然而，EZH2的失调与多种癌症有关，包括淋巴瘤、乳腺癌和前列腺癌。靶向EZH2代表了精准肿瘤学中一种前景广阔的策略。