开发兼具抗呼吸道病毒活性的F508del-CFTR II型校正剂：囊性纤维化治疗新策略

本研究针对囊性纤维化(CF)患者因F508del-CFTR突变导致的黏液积聚和病毒易感性问题，开发了新型双功能化合物3b，既能通过抑制宿主PI4KB发挥广谱抗病毒活性（对Picornaviridae、Flaviviridae和Coronaviridae家族病毒EC50达亚微摩尔级），又能协同VX809/VX445纠正CFTR功能，在FRT细胞、CFBE41o-细胞及原代气道上皮模型中均验证了疗效，为简化CF治疗提供了创新方案。

　　

囊性纤维化(CF)是一种致命的遗传性疾病，主要由CFTR基因突变导致。患者肺部因黏液积聚成为细菌和病毒的"温床"，其中呼吸道病毒尤其是鼻病毒(RV)感染会引发60%患者的肺功能急性加重(PE)。更棘手的是，现有CFTR调节剂如Kaftrio?（含elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）虽能改善CFTR功能，却无法预防病毒感染。而传统抗病毒药物又面临耐药性难题，这就像给患者"拆东墙补西墙"，始终无法从根本上解决问题。

意大利帕尔马大学的Francesca Barbieri团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究，犹如一场"双管齐下"的精准打击。他们以宿主因子PI4KB为靶点——这个细胞内的"病毒复制指挥官"不易诱发耐药性，同时巧妙结合CFTR II型校正剂特性，设计出能同时对抗病毒和修复CFTR功能的"双面特工"。这种策略既避免了病毒"改头换面"产生耐药，又简化了患者需要服用的药物种类。

研究团队采用了几项关键技术：通过平行人工膜渗透实验(PAMPA)评估化合物渗透性；利用HS-YFP荧光淬灭法在FRT和CFBE41o^-细胞系中检测CFTR功能；采用原代F508del纯合子气道上皮细胞（临床前金标准模型）进行验证；通过噬斑减少实验和RT-qPCR评估抗病毒活性；结合LC-MS/MS进行药代动力学分析。

化学设计：变魔术般的分子改造

研究人员以双噻唑为核心骨架，像玩"分子乐高"般进行修饰：R₁引入叔丁基或苯基保持抗病毒活性，右侧苯胺环的三氟甲基和酯基是关键"密码"。有趣的是，将酯基水解为羧酸会"废掉"抗病毒能力，而将双噻唑环化为大环化合物则意外失活，说明微小的结构变化就像"蝴蝶效应"般影响巨大。最终获得的化合物3b（甲基3-((4′-甲基-2′-新戊酰胺基-[4,5′-双噻唑]-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸酯）成为"全能选手"。

药理活性：一石二鸟的完美表现

在抗病毒方面，3b对鼻病毒16型(EC₅₀=0.545 μM)、肠道病毒68型(0.891 μM)、寨卡病毒(0.975 μM)和SARS-CoV-2(6.87 μM)均展现强力抑制，且细胞毒性低(CC₅₀>20 μM)。更妙的是，它抑制PI4KB的IC₅₀仅4.22 μM，这意味着它通过"断敌粮草"而非直接杀毒，让病毒难以抵抗。

在CFTR校正方面，3b单独使用可使F508del-CFTR功能恢复至VX-809水平的70%，与VX445联用效果更佳。在原代细胞实验中，1 μM 3b+3 μM VX445的组合疗效堪比临床标准方案VX809/VX445，这相当于用"小成本"获得了"大收益"。

成药性评估：特工的身体素质

虽然3b在血浆中会缓慢水解（12%/2h），但它的溶解度(25 μM)和渗透性(4.53×10^-6 cm/s)适合肺部给药。代谢稳定性测试显示其中等清除率(26 mL/min/kg)，反而有利于减少长期用药的全身毒性，这种"恰到好处"的特性使其特别适合CF患者的慢性治疗。

这项研究犹如为CF治疗打开了"任意门"：既能修复基因缺陷，又能建立病毒防火墙。化合物3b的创新性在于将抗病毒"盾牌"与CFTR修复"工具"合二为一，尤其适合儿科患者——他们正是呼吸道病毒感染的高危人群。虽然目前尚不能替代现有三联疗法，但为未来"四联疗法"或季节性抗病毒预防提供了可能。更深远的意义在于，这种靶向宿主因子的多靶点策略，或可为其他复杂疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗提供新思路。