新型苦参碱衍生物作为拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤药物设计与评价

本文推荐了一类具有硫缩氨基脲结构的新型苦参碱衍生物，其通过抑制拓扑异构酶I（Topo I）显著增强抗肿瘤活性。明星化合物11d对A549细胞展现8.06±0.1 μM的IC50值，能诱导S期阻滞、线粒体凋亡（上调Bax/p53，下调Bcl-2），并激活caspase级联反应。ADMET预测为后续临床前研究奠定基础。

　　

亮点

• 新型硫缩氨基脲-苦参碱复合物展现强效Topo I抑制活性

• 化合物11d对A549细胞IC₅₀达8.06±0.1 μM

• 通过S期阻滞和线粒体凋亡双途径杀伤肿瘤

• 显著提升ROS水平并调控凋亡相关蛋白表达

化学合成

本研究通过开环苦参碱内酰胺环，与苄溴衍生物发生取代反应获得中间体8(a-t)，经Swern氧化后与硫缩氨基脲盐酸盐缩合，最终构建出兼具平面共轭体系和硫缩氨基脲柔性链的杂化分子（合成路线见方案1）。核磁共振（¹H/¹³C NMR）和质谱验证了目标化合物的结构。

结论

系列实验证实，化合物11d通过独特的三重机制发挥抗肿瘤作用：1）作为Topo I"分子剪刀"干扰DNA复制；2）触发氧化应激风暴（ROS暴增）；3）重编程凋亡信号通路（p53↑/Bcl-2↓）。这种多靶点协同作用模式为克服传统化疗药物耐药性提供了新思路。