三种18F标记的FAP配体在啮齿类肿瘤模型中的比较评估及其在脑肿瘤成像中的突破性发现

本研究针对肿瘤微环境中特异性表达的成纤维细胞激活蛋白(FAP)，系统比较了Al[18F]F-FAPI-42、6-[18F]F-FAPI和[18F]AFA-FAPI三种PET示踪剂的性能。通过细胞实验和多种动物模型证实，6-[18F]F-FAPI在脑肿瘤成像中展现出显著优势，为突破血脑屏障限制提供了新策略，相关成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》。

　　

在肿瘤诊断领域，成纤维细胞激活蛋白(FAP)因其在癌症相关成纤维细胞(CAFs)中的特异性表达而备受关注。虽然基于⁶⁸Ga标记的FAP抑制剂(FAPI)已展现出良好的成像性能，但其短半衰期限制了临床应用。更令人困扰的是，血脑屏障的存在使得脑肿瘤成像成为巨大挑战。正是这些关键问题，促使德国于利希研究中心Chris Hoffmann团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表了这项突破性研究。

研究人员创新性地采用三种¹⁸F标记策略：Al[¹⁸F]F螯合法、铜介导直接氟化法和间接放射性氟化法，分别制备了Al[¹⁸F]F-FAPI-42、6-[¹⁸F]F-FAPI和[¹⁸F]AFA-FAPI。通过HT1080-FAP/WT细胞模型、皮下DSL-6A/C1大鼠模型和原位U87胶质瘤模型，结合μPET成像技术系统评估了各示踪剂的性能特征。

2.1 合成与标记

研究团队开发了高效的有机合成路线，关键步骤包括：1）通过Pd催化锡烷化制备6-[¹⁸F]F-FAPI前体；2）利用叠氮-炔点击化学构建[¹⁸F]AFA-FAPI的氨基丙基连接臂；3）优化Cu(4-PhPy)₄(ClO₄)₂介导的放射性氟化条件，使6-[¹⁸F]F-FAPI的放射化学产率达19±2%。

2.3.1 细胞实验

在HT1080-FAP细胞中，Al[¹⁸F]F-FAPI-42展现出最高摄取率(12.34±0.25%)和选择性(FAP/WT=414±8)，而6-[¹⁸F]F-FAPI显示出更强的内化特性，其胞内放射性占比达50%。

2.3.2 皮下肿瘤模型

在HT1080-FAP荷瘤小鼠中，6-[¹⁸F]F-FAPI的肿瘤摄取峰值达SUV_bw78，但Al[¹⁸F]F-FAPI-42凭借更快的背景清除率，获得高达20的肿瘤背景比(TBR)。值得注意的是，[¹⁸F]AFA-FAPI完全丧失了FAP特异性。

2.3.4 脑肿瘤突破

在U87胶质瘤模型中，6-[¹⁸F]F-FAPI展现出革命性优势：1）肿瘤摄取较Al[¹⁸F]F-FAPI-42提高2倍；2）与临床标准示踪剂[¹⁸F]FET相比，TBR提升超2倍；3）阻断实验证实其特异性，UAMC1110可抑制68%的肿瘤摄取。

这项研究首次证实：Al[¹⁸F]F-FAPI-42是外周肿瘤成像的理想选择，而6-[¹⁸F]F-FAPI凭借小分子量和适宜脂溶性，成功突破了脑肿瘤成像的瓶颈。特别值得注意的是，该团队建立的铜介导放射性氟化方法为开发新型脑渗透性示踪剂提供了范式，其发现将推动FAPI-PET在神经肿瘤学领域的临床应用。