新型3-苄氧氨基吡啶类口服可用且颅内活性选择性ROS1抑制剂的发现及其对耐药突变ROS1G2032R的突破性作用

（编辑推荐）本研究通过精准分子模拟设计出新型ROS1抑制剂SMU-037，其具有纳摩尔级抑制活性、25倍ALK选择性，并对耐药突变ROS1G2032R展现20-100倍优于Lorlatinib/Crizotinib的效力（F=62.4%）。该化合物显著穿透血脑屏障（BBB），在异种移植和颅内模型中有效抑制肿瘤进展，为ROS1阳性NSCLC（非小细胞肺癌）的耐药及脑转移难题提供解决方案。

　　

亮点

本研究开发的SMU-037是首个兼具高ROS1选择性与强效抗耐药突变能力的抑制剂，其通过双苯基疏水区设计突破血脑屏障限制，为ROS1^G2032R突变型脑转移瘤提供革命性治疗方案。

理性药物设计

基于3-苄氧氨基吡啶骨架（ROS1抑制剂经典结构，如Crizotinib/Lorlatinib），通过分子模拟指导进行三重优化：1）引入双苯基疏水区增强ROS1选择性和脂溶性；2）溶剂区空间位阻降低以克服G2032R突变；3）平衡亲脂性实现62.4%口服生物利用度。关键化合物SMU-037对ROS1^G2032R的IC₅₀较现有药物提升20-100倍。

结论

临床亟需能同时靶向ROS1^G2032R突变和穿透血脑屏障的抑制剂。本工作证明SMU-037通过独特结构设计实现：1）纳摩尔级ROS1抑制活性（ALK选择性达25倍）；2）在颅内模型中使脑部病灶显著消退；3）为克服Crizotinib耐药和CNS转移提供全新分子实体。