HSP90抑制剂通过诱导致癌性EGFR降解抑制非小细胞肺癌细胞生长的机制研究

本研究揭示了HSP90抑制剂（如17-AAG、ganetespib）通过促进EGFR-L858R/T790M/C797S等突变体经内体-溶酶体和蛋白酶体途径降解，并转运至聚集体（aggresomes），从而抑制EGFR信号通路（包括pEGFR/pAKT/pMEK），为克服非小细胞肺癌（NSCLC）患者对EGFR-TKI（如吉非替尼）的获得性耐药提供了新策略。

　　

Highlight

HSP90抑制剂通过双重降解途径（内体-溶酶体+蛋白酶体）和聚集体转运，有效清除致癌性EGFR突变体，为第三代EGFR-TKI耐药患者提供"一石三鸟"的治疗潜力。

Discussion

在NSCLC中，EGFR外显子21 L858R突变（约占40%）通过破坏受体失活构象增强二聚化，导致激酶活性持续激活。尽管EGFR-TKI（如奥希替尼）可靶向该突变，但T790M/C797S等耐药突变仍限制疗效。本研究发现HSP90抑制剂能同时靶向野生型EGFR和L858R/T790M/C797S三重突变体，通过以下机制发挥作用：

1. 1.

   破坏HSP90-EGFR复合物稳定性

2. 2.

   诱导突变体经Rab7阳性内体向溶酶体转运

3. 3.

   激活泛素-蛋白酶体系统降解途径

4. 4.

   促进突变体在微管组织中心形成聚集体

Conclusion

HSP90抑制剂通过"多管齐下"的降解机制，为EGFR突变型NSCLC（包括第三代TKI耐药患者）提供了超越传统TKI治疗的新思路，未来或可成为联合治疗的核心靶点。