MAIT细胞与先天样T细胞通过双向信号调控mRNA疫苗间隔依赖性反应原性的机制研究

本研究揭示了腺病毒载体(Ad)和mRNA疫苗(BNT162b2)通过不同机制激活黏膜相关恒定T细胞(MAIT)和Vδ2+ γδ T细胞，发现延长接种间隔可降低mRNA疫苗的炎症反应，为优化疫苗策略提供新靶点。

　　

在新冠疫苗大规模接种过程中，科学家们观察到不同疫苗平台（如mRNA和腺病毒载体疫苗）引发的免疫反应和副作用存在显著差异。这些差异不仅影响疫苗的保护效果，还与接种后的不良反应密切相关。例如，mRNA疫苗加强接种后心肌炎风险增加，而腺病毒载体疫苗首剂接种后易出现血栓性血小板减少症(VITT)。这些现象背后隐藏着怎样的免疫学机制？如何通过优化接种策略平衡疫苗的有效性和安全性？

为解答这些问题，Murray等研究团队在《Science Immunology》发表了重要研究成果。他们聚焦于一类特殊的先天样T细胞——黏膜相关恒定T细胞(MAIT)和Vδ2⁺ γδ T细胞，这些细胞能够感知细胞因子信号并在先天与适应性免疫间架起桥梁。通过系统比较ChAdOx1 nCoV-19(腺病毒载体)和BNT162b2(mRNA)疫苗的同源加强接种，研究人员揭示了疫苗平台特异性的免疫激活模式及其与接种间隔的关联。

研究采用了多组学技术方法：对56名医护人员进行纵向采样，通过流式细胞术分析免疫细胞亚群；利用全血和分选MAIT细胞的RNA测序(RNA-seq)解析转录组变化；通过细胞因子检测和体外刺激实验验证机制；并结合Com-COV临床试验数据评估反应原性。

研究结果首先显示：

1. 1.

   IFNs主导疫苗早期反应：两种疫苗均诱导干扰素刺激基因(ISG)表达，但腺病毒载体疫苗在首剂接种时引发更强的I型干扰素(IFN-α/β)反应，而mRNA疫苗在加强接种时产生更多IFN-γ。

2. 2.

   先天样淋巴细胞的普遍激活：MAIT细胞在所有疫苗接种后均上调CD69，但呈现平台特异性模式——腺病毒载体疫苗首剂激活最强，而mRNA疫苗加强接种时激活更显著。这种激活与血浆IFN-γ水平密切相关。

3. 3.

   抗载体免疫调节MAIT细胞反应：腺病毒载体疫苗加强接种时，抗载体抗体会抑制疫苗转导和MAIT细胞激活，这解释了为何该平台加强接种时反应较弱。

4. 4.

   适应性免疫驱动先天样反应：mRNA疫苗加强接种时，记忆T细胞产生的IFN-γ通过IFN-γR1信号激活MAIT细胞，形成"适应性-先天"正向反馈环路，放大炎症反应。

5. 5.

   接种间隔的关键作用：延长mRNA疫苗加强间隔(>4周)可降低记忆T细胞数量，从而减弱MAIT细胞激活和全身炎症反应。Com-COV试验数据证实，加强接种前的T细胞应答水平能预测mRNA疫苗的反应原性。

这项研究首次系统阐明了先天样T细胞在疫苗反应中的核心调控作用，揭示了不同疫苗平台免疫差异的细胞和分子基础。特别重要的是，研究发现通过调整接种间隔可调控疫苗反应原性，这为优化疫苗接种策略提供了直接依据。MAIT细胞作为先天与适应性免疫的桥梁，其激活程度既影响疫苗保护效果，又与不良反应相关，因此可能成为新型疫苗设计的靶点。这些发现不仅对新冠疫苗接种具有指导意义，也为其他疫苗的研发提供了重要参考。