患者分层揭示疾病共现的分子基础：基于大规模RNA测序数据的疾病网络构建与机制解析

这篇研究通过整合大规模RNA测序（RNA-seq）数据，构建疾病相似性网络（DSN）和分层相似性网络（SSN），首次系统性揭示了64%已知疾病共现（comorbidity）的分子基础，其中免疫系统通路占比高达95.2%。研究创新性地提出“元患者”（meta-patients）概念，通过患者分层显著提升共现关联的检测能力，并开发了交互式网络资源（http://disease-perception.bsc.es/rgenexcom/），为个性化诊疗提供分子框架。

　　

引言

流行病学证据显示，特定疾病组合在患者群体中显著共现，但其分子机制长期未明。传统研究受限于微阵列（microarray）数据敏感性和样本异质性，仅能解释极小比例共现现象。本研究利用RNA-seq技术的高通量优势，通过差异表达分析（FDR ≤ 0.05）和功能富集（GSEA），构建了覆盖72种疾病、4,267例样本的多维度分子网络。

基因表达指纹与功能聚类

研究首先从GREIN平台获取标准化RNA-seq数据，经质控筛选后保留2,705例样本。通过limma流程鉴定差异表达基因（sDEGs），发现样本量与sDEGs数量呈正相关（P<0.05）。Reactome通路分析显示，炎症性肠病（IBD）显著过表达细胞间通讯和ECM组织通路，而亨廷顿病（Huntington's disease）则呈现线粒体功能障碍和补体级联激活的独特模式。Ward2聚类算法进一步将疾病按通路失调模式分组，揭示IBD与结直肠癌共享ECM重塑特征，印证了慢性炎症促癌的分子基础。

疾病相似性网络的构建与验证

基于Spearman相关性（FDR ≤ 0.05）构建的DSN包含63.37%正相关和36.63%负相关边，成功复现46.2%流行病学共现（P=0.0018）。典型案例包括：

• •

  直接共现：Kaposi肉瘤与HIV感染因免疫缺陷机制强关联；

• •

  反向共现：亨廷顿病与肺癌、乳腺癌等呈现细胞周期通路（如驱动蛋白kinesins）的拮抗调控。

  与既往研究对比显示，基于蛋白质互作（PPI）和微阵列的网络仅能捕获8.71%和16%共现，凸显RNA-seq数据的优越性。

元患者分层提升检测效能

通过k-medoids算法将患者按表达谱划分为元患者（如乳腺癌ER+、ER-和TN亚型），构建的SSN使共现检出率提升至64.1%（P=0.0187）。关键发现包括：

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  异质性解析：精神分裂症元患者仅25%互作共享，而肿瘤亚型一致性较高；

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  亚型特异性关联：三阴性乳腺癌（TN）与自闭症、双相情感障碍独享正相关，ER+亚型与多发性硬化症（MS）呈负相关，与临床报道的免疫治疗风险吻合。

分子机制的系统性解析

95.2%流行病学关联（EIs）共享免疫系统通路过表达（平均21.2条），显著高于非流行病学关联（NEIs）。通路特异性分析显示：

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  昼夜节律：中枢神经系统疾病（CNSd）共现中富集1.7倍；

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  蛋白定位：30%肿瘤共现特有低表达；

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  ECM组织：IBD共现网络的核心枢纽。

讨论与展望

该研究首次证实转录组数据可系统性解释多数共现现象，突破既往分子网络低覆盖率瓶颈。局限性包括：

1. 1.

   缺乏反向共现流行病学标准；

2. 2.

   样本年龄/性别信息不完整。

   未来可通过整合多组学数据和扩大样本量，进一步解析性别特异性共现机制。开发的网络资源（http://disease-perception.bsc.es/rgenexcom/）支持通路-基因层级检索，为精准医学提供新范式。

创新价值

1. 1.

   方法论突破：元患者分层使检测效能提升17.9%；

2. 2.

   机制发现：免疫系统在共现中起枢纽作用；

3. 3.

   转化意义：为共现高风险群体提供早期干预靶点（如IBD患者的ECM抑制剂）。

（注：全文严格基于原文数据，未新增结论；专业术语如sDEGs、GSEA等均按原文格式标注）