Cell子刊：利用多模态机器学习模型来预测肾癌的治疗应答

　　

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫检查点抑制剂（ICI）显著改善了转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗。然而，大多数患者最终仍因疾病而死亡，且单一治疗方案的毒性反应较为严重。

近日，圣路易斯华盛顿大学和BostonGene公司的研究人员开发出一种算法，该算法整合了转录组、基因组和肿瘤微环境特征，旨在预测肾透明细胞癌患者对TKI和ICI疗法的应答。

研究人员在《Cell Reports Medicine》杂志上发文表示，“我们的分析未能在独立队列中发现此前报道的生物标志物或基因特征与治疗应答之间存在显著相关性，这凸显了改进分类系统的必要性”。

研究人员首先通过外显子组和RNA测序数据，对193例接受TKI单药治疗、ICI单药治疗或TKI与ICI联合治疗的转移性肾细胞癌患者的治疗应答进行关联分析。

然而，他们并未观察到治疗应答与之前研究中提出的标志物或特征之间存在明确关联，这促使他们采用更广泛的转录组学方法来探索潜在的治疗应答贡献因素。

在之前利用RNA测序或芯片分析的4,187例ccRCC样本中，研究团队重点关注了3,621例样本中的功能基因表达特征。

研究人员指出，这些ccRCC病例中的转录组特征主要集中在血管生成或免疫炎症网络中。不过，他们还鉴定出转录组聚类，代表五种ccRCC亚型，这些亚型具有不同的表达谱、肿瘤微环境特征和治疗应答模式。

这些“协调免疫肿瘤微环境”（HiTME）亚型包括：IE/M（免疫富集、髓系免疫抑制）、IE（免疫富集、非纤维化）、F（纤维化-髓系免疫抑制）、V（高度血管化）和D（免疫沙漠）。

在对34例ccRCC病例进行基于多重免疫荧光的空间蛋白质组学分析后，研究团队基于HiTME亚型和肿瘤突变图谱，开发出针对TKI和ICI治疗应答的人工智能模型。

研究人员使用接受TKI或ICI单药治疗的患者数据对机器学习模型进行训练，随后在更大规模的患者群体中测试并验证了ICI和TKI应答评分，最终开发出ICI应答评分和TKI应答评分用于ccRCC患者分类。

在此过程中，他们发现，一小部分患者（3%）无法对任何一种治疗方案产生应答，同时伴随着预后不良和无进展生存期缩短。

除了免疫抑制性肿瘤微环境变化外，研究人员发现这一此前未被重视的无应答者亚群携带与肿瘤进展相关的功能性基因表达特征。

作者提醒，本研究提出的模型尚未在前瞻性临床环境中进行测试，且未包含为接受多种ICI治疗的患者可能存在的治疗应答差异而设计的模型。此外，还存在其他局限性。

“随着肾细胞癌的新型靶向疗法不断涌现，我们预计这种多模态决策树模型将成为指导个性化治疗的有用临床工具，”作者写道，并指出“需要更多研究来完善和提升我们模型的功能性。”